Vénás thromboemboliában szenvedő betegek antikoagulációja: mikor van szükség meghosszabbított kezelésre?

Műtét vagy trauma (major tranziens kockázati tényező) által provokált VTE esetén az antikoaguláns terápia javasolt időtartama 3 hónap, mivel ezekben az esetekben az ismétlődés kockázata alacsony.

Major perzisztens kockázati tényező – daganatos betegség, egyéb nem provokált VTE – esetén az ismétlődés magas kockázata miatt hosszabb véralvadásgátló terápia javasolt. Az újabb adatok és iránymutatások szerint ez a megközelítés nem veszi figyelembe a minor tranziens (mozgáskorlátozottság, terhesség) és a minor perzisztens (pl. gyulladásos bélbetegség, pangásos szívelégtelenség) kockázati tényezőket.

Kutatási eredmények valóban alátámasztják, hogy a minor perzisztens kockázati tényezők által provokált VTE esetén az ismétlődés kockázata hasonló a kockázati tényezők nélküli VTE esetén észlelthez. Ez az áttekintés a rendelkezésre álló adatok alapján értékeli az ismétlődés kockázatát a VTE oka szerint, a klinikai vizsgálatok eredményeit, a kockázatbecslési modelleket és az eredmények gyakorlati alkalmazásának módját.

A vénás thromboembolia (VTE) a harmadik leggyakoribb vaszkuláris halálozási ok. A véralvadásgátlás a VTE kezelésének sarokköve, s az antikoaguláns kezelés a VTE után legalább 3 hónapig javasolt a mélyvénás thrombosisban (DVT) és/vagy tüdőembóliában (PE) szenvedő betegek többségénél. Az antikoaguláns terápia célja a halálos kimenetelű tüdőembólia megelőzése és a hosszú távú szövődmények – posztthromboticus szindróma, krónikus dyspnoe, krónikus pulmonális hypertonia - kockázatának csökkentése. A 3 hónapos véralvadásgátló terápia után a meghosszabbított kezelés szükségességét általában a kezelés leállítása esetén felmerülő VTE-ismétlődés kockázata és a kezelés folytatása esetén felmerülő vérzési kockázat egyensúlya alapján határozzák meg. Ezeknek a kockázatoknak a felmérése ugyanakkor gyakran kihívásokkal jár és a dinamikus folyamat szükségessé teszi az antikoaguláns kezelés meghosszabbításával járó előnyök és kockázatok időszakos újraértékelését. Bár a kockázatbecslésre már több modellt kidolgoztak, mindnek vannak korlátai, és egyik sem veszi figyelembe a betegek preferenciáit.

Korábban a meghosszabbított antikoaguláció szükségességét gyakran az index VTE típusa – provokált vagy nem provokált - alapján állapították meg. A major tranziens kockázati tényező (műtét, trauma) által provokált VTE például hagyományosan a 3 hónapos kezelést igénylő kategóriába tartozott, míg a nem provokált VTE vagy major perzisztens kockázati tényezővel (pl. tumorral) összefüggő VTE esetén 3 hónapnál hosszabb antikoaguláns terápiát ajánlanak. Az újabb kutatási eredmények és új iránymutatások ezzel szemben azt támasztják alá, hogy ez a megközelítés túlságosan leegyszerűsített, mivel nem veszi figyelembe a minor tranziens és minor perzisztens kockázati tényezőket.

Major tranziens vagy major perzisztens kockázati tényező által provokált VTE esetében az ismétlődés kockázatának meghatározása egyszerű. Ennél bonyolultabb az ismétlődés kockázatának meghatározása minor tranziens vagy minor perzisztens kockázati tényező esetén, illetve nem provokált VTE esetén. Major tranziens kockázati tényezőkhöz sorolható például egy nagyműtét vagy csípő-, térdízületi műtét. A műtét vagy trauma típusától függetlenül az antikoaguláns kezelés 3 hónap után történő leállítása esetén az ismétlődés gyakorisága 1 év múlva körülbelül 1%, 5 év múlva 3%. Ilyen alacsony ismétlődési kockázat mellett helyes döntés a véralvadásgátló terápia leállítása 3 hónap múlva, mivel a kockázati tényező már nem áll fenn.

Major perzisztens kockázati tényező például a daganatos betegség és az antifoszfolipid szindróma. A leggyakoribb perzisztens kockázati tényező a daganatos betegség. Ha metasztatikus daganatban szenvedő betegnél 3 hónap után leállítják az antikoaguláns kezelést, akkor az ismétlődés éves kockázata körülbelül 15% lesz. Antifoszfolipid szindrómában az ismétlődés kockázata változó, de a tripla pozitív betegeknél a legmagasabb.

A leggyakoribb minor perzisztens kockázati tényezők közé tartozik a gyulladásos bélbetegség, a pangásos szívelégtelenség és az elhízás. Az új kutatási eredmények arra utalnak, hogy ezeknél a betegeknél a véralvadásgátlás leállítása után magas az ismétlődés kockázata (1 év után 11%). Valószínűsíthető, hogy a nem provokált VTE-kategóriába sorolt betegek közül sok esetben fennáll valamilyen azonosítatlan minor kockázati tényező, mint például VTE a családi kórelőzményben vagy thrombophilia.

A VTE kezelését hagyományosan három szakaszra osztják fel: kezdeti szakasz (első 5-10 nap), hosszú távú (legfeljebb 3 hónap) és meghosszabbított terápia (3 hónapnál hosszabb). A kezdeti, hosszú távú és meghosszabbított szakasz kezelésében a direkt orális antikoagulánsok (DOAC-ok) folyamatosan átveszik a warfarin helyét, és az irányelvek is a DOAC-kezelést részesítik előnyben a K-vitamin antagonistákkal (KVA-kkal) szemben. Azok az adatok, amelyek a DOAC-ok meghosszabbított VTE kezelésben való hatásosságát és biztonságosságát alátámasztják, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokból vagy acetilszalicilsavval, illetve warfarinnal végzett összehasonlító kutatásokból származnak. Az apixabannal és rivaroxabannal végzett vizsgálatok igazolták, hogy a két gyógyszer hatásossága alacsonyabb dózis esetén is fennmarad.

Az AMPLIFY-EXT vizsgálatban az apixaban kétféle dózisát (napi 2x 5 mg és napi 2x 2,5 mg) hasonlították össze placebóval olyan betegeknél, akik 6-12 hónapos véralvadásgátló kezelést kaptak. Az elsődleges kimenetel (ismétlődő VTE vagy bármely eredetű halálozás) kockázata mindkét adag alkalmazásakor csökkent, és a major vérzések kockázata sem emelkedett.

A napi kétszer 150 mg dabigatrannal végzett két kettős vak vizsgálatban a dabigatrant placebóval, illetve warfarinnal hasonlították össze. A RE-SONATE vizsgálatban a dabigatran szignifikáns mértékben csökkentette az ismétlődő vagy halálos kimenetelű VTE incidenciáját, míg a RE-MEDY vizsgálatban noninferior volt a warfarinhoz viszonyítva.

Az edoxabannal nem végeztek meghosszabbított kezelésre vonatkozó vizsgálatot, de a fázis 3 Hokusai-VTE vizsgálat post hoc elemzése alátámasztja, hogy 3 és 12 hónap időtartamú kezelés esetén a VTE kumulatív incidenciája (szimptómás nem fatális és nem fatális VTE) a kezelési csoportokban hasonló volt, és az ismétlődő VTE incidenciája 0,3%, illetve 0,4% volt (edoxaban vs warfarin). A major vérzések incidenciája alacsonyabb volt az edoxaban-csoportban (0,3% vs 0,7%).

Az EINSTEIN EXT vizsgálat napi egyszer 20 mg rivaroxaban 6 vagy 12 hónapos alkalmazását értékelte placebóval összehasonlítva olyan betegeknél, akik már korábban 6-12 hónapig antikoaguláns kezelést kaptak. A rivaroxaban-csoportban az ismétlődő VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebocsoportban. A major vérzések incidenciája nem nőtt szignifikáns mértékben (0,7% vs 0% rivaroxaban, illetve placebo esetében), de a rivaroxaban-csoportban több CRNM vérzés fordult elő (5,4% vs 1,2%).

Az EINSTEIN CHOICE vizsgálat a rivaroxaban két dózisának (napi 1x 20 mg és napi 1x 10 mg) biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze acetilszalicilsavval (napi 1x 100 mg) szekunder prevencióban olyan betegeknél, akik előzetesen 6-12 hónapos antikoaguláns kezelést kaptak. A rivaroxaban mindkét dózisa szignifikáns mértékben csökkentette az ismétlődő szimptómás fatális és nem fatális VTE incidenciáját. A major vérzések incidenciája mindhárom kezelési csoportban hasonló volt.

Az irányelvek minden VTE-beteg számára legalább 3 hónapos antikoaguláns terápiát javasolnak. Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) akut pulmonális emboliáról szóló irányelveinek 2019-es módosítása volt az első, amely figyelembe vette a terápia időtartamával kapcsolatos legutóbbi evidenciákat és a szélesebb körű kockázati tényező definíciókat. Az új irányelvek szerint megfontolandó a határozatlan idejű antikoaguláció alkalmazása első alkalommal előforduló PE epizód esetén, ha az nem provokált vagy perzisztens kockázati tényezők állnak fenn. A DOAC-okat előnyben kell részesíteni a KVA-kkal szemben, kivéve antifoszfolipid szindróma esetén. A PE első előfordulása után a meghosszabbított antikoaguláció akkor is megfontolandó, ha minor kockázati tényező áll fenn. Ismétlődő VTE esetén határozatlan időtartamú véralvadásgátló kezelés abban az esetben is ajánlott, ha nem ismert kockázati tényező. Az irányelvek szerint daganatos betegségben nem szenvedő PE-betegeknél a terápia első 6 hónapját követően megfontolandó az apixaban és rivaroxaban alacsonyabb dózisának alkalmazása.

Az ösztrogénkezelés a VTE minor tranziens kockázati tényezői közé tartozik, és az első ösztrogénkezeléssel összefüggő VTE utáni ismétlődés kockázata általában alacsony, feltéve, hogy a hormonterápiát leállítják. Az ösztrogénpótló kezeléssel és ösztrogéntartalmú fogamzásgátlókkal összefüggő VTE kockázata összességében is alacsony és több tényezőtől függ, például a készítmény típusától, az alkalmazás módjától, a beteg életkorától és a kezelés időtartamától. Az ösztrogén per os alkalmazása a becslések szerint 2-6-szorosára növeli a VTE kockázatát (nem kezeltekhez képest), az abszolút kockázat körülbelül 1-3 eset 10 000 személyévre vonatkozóan. A VTE kockázata az ösztrogénkezelés első 6-12 hónapjában a legmagasabb.

A vérzés kockázati tényezőjeként eddig a következő állapotokat azonosították: idős kor, korábbi vérzéses esemény vagy anaemia, aktív daganatos betegség, korábbi stroke, krónikus vese- vagy májbetegség, egyidejű vérlemezkegátló terápia vagy NSAID-kezelés, egyéb súlyos – akut vagy krónikus – betegség és nem megfelelő véralvadásgátló kontroll. A kockázati tényezők és a klinikai megjelenés sok VTE-s betegnél elégséges iránymutatással szolgálhat a meghosszabbított antikoagulációra vonatkozóan, de nem minden esetben. Az antikoaguláció kiterjesztésekor további tényezőként figyelembe kell venni, így a D-dimer szinteket, a klinikai megjelenést, a postthromboticus szindróma vagy post -PE tünetek jelenlétét, a betegpreferenciát és a VTE családi kórelőzményét. Ezen kívül vannak olyan stratégiák, amelyek segíthetnek a klinikusoknak a döntéshozatalban, mint például a formális kockázatbecslés a VTE ismétlődésére, illetve a vérzési kockázatra vonatkozóan.

A legfrissebb irányelvek és gyakorlati tapasztalatok alapján VTE-betegeknél fokozatos megközelítés alkalmazása a célszerű. A meghosszabbított antikoagulációról való döntés az előnyök és kockázatok viszonyától függ, ami idővel módosulhat. A meghosszabbított antikoagulációt kapó betegeket legalább évente újra kell értékelni a VTE ismétlődés és a vérzés kockázatának meghatározása érdekében.

A meghosszabbított antikoaguláció előny-kockázat profilja az alacsony dózisú DOAC-kezelés korszakában a DOAC-ok jobb biztonságossági profiljának köszönhetően más, mint amelyet a KVA-kezelés idején tapasztaltak. Ha a kezelőorvos nem a folyamatos szekunder prevenció mellett dönt, akkor a legtöbb betegnél megfelelő alternatíva lehet a thromboprophylaxis a nagy kockázatú szituációkban, a klinikai éberség és az időben felállított diagnózis (a „kezelés„ nem szűnik meg azzal, ha a gyógyszeres terápiát abbahagyják).

Major tranziens vagy major perzisztens kockázati tényező által provokált VTE esetén a 3 hónapon túli meghosszabbított antikoagulációval kapcsolatos iránymutatás egyértelmű, viszont a minor perzisztens és minor tranziens kockázati tényezők esetében alkalmazandó meghosszabbított antikoaguláció régóta vitatott. DOAC-okkal kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó új adatok ebben a kérdéskörben segíthetnek a klinikai döntéshozatalban, illetve a speciális helyzetekben – terhesség, kontaktsportok – szükséges véralvadásgátlás időtartamával kapcsolatos iránymutatások kidolgozásában.

 

Forrás: Weitz JI, Prandoni P, Verhamme P. Anticoagulation for Patients with Venous Thromboembolism: When is Extended Treatment Required? TH Open. 2020 Dec 23;4(4):e446-e456. doi: 10.1055/s-0040-1721735. PMID: 33376944; PMCID: PMC7758152.

https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0040-1721735

 

Szerző:

PHARMINDEX Online