Új gyógyszer a stroke-kockázat csökkentésében

A Pradaxa® (dabigatrán etexilát, 2×150 mg/nap) szignifikánsan felülmúlja a warfarint a stroke kockázatának csökkentésében pitvarfibrilláló, thrombocyta aggregáció-gátlót vagy más, egyidejűleg rendelt gyógyszert szedő betegek esetében

A RE-LY® vizsgálat alcsoport-elemzéseiből származó új adatok szerint naponta 2×150 mg dabigatrán etexilát a megfelelően beállított warfarin kezeléshez képest következetesen csökkenti a pitvarfibrilláció okozta stroke kockázatát – függetlenül attól, hogy a betegek szednek-e thrombocyta aggregáció-gátlókat,(1) vagy más egyidejűleg rendelt szereket, pl. amiodaront (szívritmuszavar kezelésére), vagy verapamilt.(2) A RE-LY® vizsgálat összesített eredményeit tekintve a dabigatrán etexilát kezelés előnye(3,4) a megfelelően beállított warfarin kezeléssel szemben következetesen érvényesült minden, az említett gyógyszereket egyidejűleg szedő résztvevőn.(1,2) Ezeket az adatokat az Európai Kardiológiai Társaság (ESC – European Society of Cardiology) 2011. évi kongresszusán, Párizsban (Franciaország) ismertették.

A naponta 2×150 mg dózisban alkalmazott dabigatrán etexilát az egyetlen új, szájon át adható véralvadásgátló, melyet a pitvarfibrilláció okozta stroke prevenciójára törzskönyveztek, és amely egy ITT (intention-to-treat) elemzés szerint(3,4) hatásosabb a megfelelően beállított warfarin kezelésnél (a TTR – vagyis a terápiás tartományban töltött idő – középértéke 67%(5,6)). Ezek az átütő eredmények a PROBE elrendezésű (prospektív, randomizált, nyílt, a végpont vak feltételek közötti értékelésével végzett) RE-LY® vizsgálatból származnak, mely a szájon át adható, direkt thrombingátló dabigatrán etexilát kétféle, állandó (2×110 mg/nap, vagy 2×150 mg/nap), vak vizsgálati feltételek között adagolt dózisával, illetve a nyílt feltételek között alkalmazott warfarinnal végzett kezeléseket hasonlította össze.(3,7)

Ezek az új megállapítások azért jelentősek, mert ismeretes, hogy a terápiában hosszú ideje etalonként alkalmazott warfarin számos gyógyszerrel (többek között egy sor, a citokróm P450 enzimrendszerben metabolizálódó, egyidejűleg adott szerrel) lép kölcsönhatásba. Ezenfelül, a pitvarfibrilláló betegek nagyjából ötödének rendelnek a warfarinon kívül thrombocyta aggregáció-gátlót is koszorúér-betegség, heveny koszorúér tünetek kezelése vagy koszorúér-stent beültetést követően.(8) Az orvosok számára mindig is kérdéses volt a thrombocyta aggregáció-gátlók és az antikoagulánsok egyidejű alkalmazásának biztonságossága, mert kimutatták, hogy ez a kombináció a véralvadásgátló monoterápiához képest növeli a súlyos vérzések gyakoriságát.(8)

Ez, a thrombocyta aggregáció-gátlás hatásait felmérő elemzés 8507 (naponta 2×110 mg vagy 2×150 mg) dabigatrán etexilátot szedő, vagy megfelelően beállított warfarin kezelésben részesülő betegen értékelte az aszpirin és/vagy a klopidogrel kombinált alkalmazását.(1) Egy másik elemzés a dabigatrán etexilát és a P-glikoprotein gátlók (pl. amiodaron, verapamil és diltiazem) között fellépő kölcsönhatásokat vizsgálta.(2) Az eredmények szerint:

• Amint az a RE-LY® vizsgálat összesített eredményeiből kitűnik, a naponta 2×150 mg dózisban adott dabigatrán etexilát hatásossága stroke és szisztémás embolizáció (SEE) megelőzése céljából kezelt, pitvarfibrilláló, thrombocyta aggregáció-gátlót is szedő betegeken tartósan felülmúlta a megfelelően beállított warfarin kezelését (HR = 0,76, 95% CI = 0,58-0,99). A súlyos vérzéses szövődmények gyakorisága hasonló volt a warfarin csoportban észlelthez (HR = 0,94; 95% CI = 0,79-1,12). A kölcsönhatás vizsgálatakor kapott, nem szignifikáns p-értékek tanúsága szerint ez az alcsoport következetesen beleillik a RE-LY® teljes vizsgálati populációjába.(1)

• A stroke és szisztémás embolizáció megelőzése céljából kezelt, thrombocyta aggregáció-gátlót is szedő, pitvarfibrilláló betegeknek naponta 2×110 mg dózisban adott dabigatrán etexilát éppoly hatásosnak bizonyult, mint a megfelelően beállított warfarin kezelés ((HR = 0,93, 95% CI = 0,72-1,20, a kölcsönhatás p-értéke = ns, nem szignifikáns.), és a jelentős vérzéses szövődmények kockázata is csökkent (HR = 0,84, 95% CI = 0,70-1,00, a kölcsönhatás p-értéke = ns , nem szignifikáns.).(1)

• Az egyidejű thrombocyta aggregáció-gátlás mindegyik terápiás ágban fokozta a jelentős vérzés kockázatát (HR = 1,60, 95% CI = 1,41-1,81) – nem volt különbség a dabigatrán etexiláttal, vagy warfarinnal kezelt betegek között.(1)

• A P-glikoprotein gátlók* (pl. amiodaron, verapamil, és diltiazem) dabigatrán etexiláttal együtt adva nem csökkentették az utóbbinak a stroke, a jelentős vérzés, vagy a koponyaűri vérzés megelőzése terén összességében mutatkozó előnyeit a megfelelően beállított warfarin kezeléshez képest.(2)

PROF. ANTONIO DANS (Fülöp-szigetek Egyetem, Orvostudományi Kar) megállapítása szerint, „Noha a thrombocyta aggregáció-gátlók és a véralvadásgátlók kombinálása a vérzés fokozott veszélyével jár, ez mégis gyakran szükséges, ha a beteg a pitvarfibrilláció mellett koszorúér-betegségben is szenved. Az új eredmények fontosak a klinikai gyakorlat számára, mivel azt mutatják, hogy a dabigatrán etexilát pitvarfibrilláció okozta stroke prevenciójában, a warfarinnal szemben mutatkozó előnyei egyidejű thrombocyta aggregáció-gátló kezelésben részesülő betegeken is változatlanul érvényesülnek.”

Az Egyesült Államok, Kanada, Japán, Ausztrália és öt földrész számos más országa után a közelmúltban az Európai Unióban is engedélyezték a dabigatrán etexilátot pitvarfibrilláció okozta stroke megelőzésére.(6,9-12)

Irodalom

1. Dans A, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY®) trial. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2011, 28th August 2011.

2. Reilly P, et al. Concomitant use of P-glycoprotein inhibitors with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY (RE-LY) trial. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2011, 28th August 2011.

3. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.

4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med 2010; 363(19): 1875-1876.

5. FDA Advisory Committee Briefing Document, September 2010, http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisory Committee/UCM226009.pdf.

6. Pradaxa®, Summary of Product Characteristics, August 2011. Europe.

7. Ezekowitz MD, et al. Rationale and Design of RE-LY®: Randomized Evaluation of Long-Term Anti-coagulation Therapy, Warfarin, Compared with Dabigatran. American Heart Journal 2009; 157:805-810.

8. Shireman TI, et al. Combined anticoagulant–antiplatelet use and major bleeding events in elderly atrial fibrillation patients. Stroke 2004 35:2362-2367.

9. U.S. Food and Drug Administration – Pradaxa® Prescribing Information.Oct 19th, 2010.

10. Health Canada – PRADAX™ Product Monograph. Oct 26th, 2010.

11. Prazaxa® product information, January 2011, Japan.

12. Pradaxa®, Australian Product information, approved April 29th, 2011.