Új monoklonális antitestek fejlesztése a rheumatoid arthritis kezelésére

A rheumatoid arthritis (RA) a leggyakoribb autoimmun betegség, a populáció mintegy 0,8%-át érinti. Az elmúlt évtizedben e krónikus betegség kezelésében forradalminak tekinthető áttörést jelentett a monoklonális antitestek és fúziós fehérjék alkalmazása, melyek többe között a TNF-alfa targetálásán keresztül fejtik ki hatásukat. Ezzel együtt a betegek mintegy 1/3-a nem reagál e terápiákra, tehát marad még megoldandó kérdés nem kevés. Az egy évtized arra is alkalmas volt, hogy a klinikum, a nemzeti kormányok, a gyógyszerhatóságok a monoklonális antitestekkel folytatott biológiai terápiákat besorolják a terápiás fegyvertárba.

Monoklonális antitestek tervezése

Kohler és Milstein eredeti ötlete nyomán (hybridoma módszer az immunizált B-lymphocyták immortalizálására) gyorsan kiderült, hogy az új monoklonális antitesteknek jelentős klinikai hasznuk lehet. Az egereken végzett vizsgálatokat illetően utalunk az eredeti cikkre.

Az egér-antitesteken a megfelelő humán aminosavak beillesztésével a molekulák immunogenitása csökkenthető volt. Létrejöttek a kiméra-antitestek, pl. az infliximab és rituximab, amelyek RA indikációt nyertek (1999, 2006.) Biológiai természetük következtében nem kevés a hiperszenzitivitás, vagy az infúziós beadást követő reakció, egyes esetekben a csekély klinikai hatásosság.

Áttörést jelentett e területen az ún. complementarity determining region (CDR) loop grafting módszer alkalmazása. Az így létrehozott új, humanizált monoklonális antitestekben már elenyésző az egérből származó aminosavak aránya. Jelenleg (brit adatok) az RA kezelésére a tocilizumab elfogadott szer, (anti-IL-6R antitest) készítmény, számos készítmény nyert törzskönyvezést egyéb klinikai területeken, pl. onkológia (trastuzumab, bevacizumab), asthma (omalizumab) SM (natalizumab).

A rekombináns humán antitestek két alternatív technológiával készülnek: a humán antitest fragmentumok ún. phage display módszerével, ill. humán Ig-géneket expresszáló transzgénikus egerek révén.

Az RA kezelésében alkalmazható újabb szerek

Az újabb szerek iránti igény nemcsak klinikai indíttatású volt, hanem a döntéshozók és a betegek részéről felmerült igények alapján fontossá vált a költséghatékonyság, és könnyebb alkalmazhatóság kérdése is. Hatékonyabbaknak kell lenniük a meglévő terápiáknál, ez megint alapkérdés.

A TNF-gátló szerek második generációjába tartozó golimumab sc. adható molekula, mely meghaladja az iv. alkalmazható kimerikus infliximab hatásosságát. Az új terápiák hatékonysága jelentős mértékben múlik az IgG farmakokinetikájának megértésén, ez alapján a biológiai elérhetőség javításán. Nagyobb affinitású variánsok létrehozásával, a megfelelő régiók mutációja révén hatásosabb lehet az antigén-antitest interakció.

A többszörözött hatás felé

A monoklonális antitestek terápiás ereje a target molekula irányában kifejtett nagy specifitásban rejlik. RA, és hasonló komplex betegségek esetén valószínűnek tűnik, hogy egyetlen "célzott" monoklonális antitest kevés a teljes patológiás folyamat befolyásolásához. Ezért ésszerűnek látszik, az új terápiák hatékonyság-növelése RA esetén. Viszont a készítmények magas költségvonzata miatt nem látszik járható útnak két monoklonális antitest-készítmény egyidejű alkalmazása. E probléma megoldására indult kutatás az egyidejűleg több anyagcsereút befolyásolására képes single antitest-molekulák kidolgozására, ezek megnevezésére a bi- vagy multispecifikus műszót használják. Egyelőre egy bispecifikus molekula nyert terápiás indikációt e körből, a catumaxomab, amely bispecifikus patkány/egér kiméra meolekula, az EpCAM és CD3 tegetekkel, javallata pedig a malignus ascites. Vannak természetesen egyéb ígéretes gyógyszerjelöltek – és biztató preklinikai eredmények egyéb kórképekben is,

Míg a többszörös anyagcsereutak kutatása nyilvánvalónak látszik, a kétirányú hatékonyság igénye felveti a gyógyszerkombináció kérdését. Értelemszerű lenne e szerek igen hasonló faramkodinámiája – és farmakokinetikája, valójában azonban nem ez a helyzet. RA-kezelésre irányuló klinikai vizsgálatokban pl. az anakinra + etanercept kombináció jelentősen emelte a fertőzésekkel járó mellékhatások arányát, mely nagyobb kockázat volt, mint a kombinációs terápiából adódó haszon. A többszörös anyagcsereutak megcélzása is emelheti (majd) a mellékhatások számát, arányát.

Következtetések

Az utóbbi két évtizedben jelentősen javultak az RA esetén elérhető terápiás eredmények, de számos kérdés maradt még, amelynek megoldása újabb készítmények kifejlesztését igényli. A monoklonális antitestek belépése a terápiába jelentősen javította lehetőségeinket. Plaszticitásuk, hatásmechanizmusuk lehetővé tesz egyfajta rugalmasságot a megcélzott terápiás területeket illetően.

A következő évtized (már benne vagyunk…) bizonyosan új monoklonális antitestek garmadával fog szolgálni. Ezek között lesznek az RA kezelésére alkalmasak is, feltehetően javul a hatékonyság – és a gyógyszerbiztonság, minél inkább a betegek igényeire szabható kezelések kialakítása révén.

További részletek:

Br J Pharmacol 2011 April 162 (7) 1470-1484.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3057286/#!po=3.33333