Újabb antidiabetikumok - és a pancreas-tumorkeltő hatás

Az inkretin-mimetikumokat a diabetes-kezelés gyöngyszemeinek tartják, és rövidesen az obesitas kezelésére is törzskönyvezésre kerülhetnek. A BMJ kutatása szerint azonban gyógyszerbiztonsági problémák merültek fel, melyek éppen a hatásmechanizmussal állnak összefüggésben. A tények viszont kevéssé kerültek napvilágra.

Úgy tűnik, hogy az inkretin-mimetikus szerek jelentik az (exogén) inzulin kifejlesztése óta a legnagyobb áttörést a diabetes kezelésében. Konkrétan a GLP-1-agonisták és a DPP-4 gátló szerek kerültek a figyelem középpontjába a 2-es típusú diabetes kezelése kapcsán. Kettős hatásuk: az inzulinra, illetve a glukagonra gyakorolt effektus unikálisnak tűnik a diabetes kezelésében.

Már-már felcsillant a Nobel-díj lehetősége is, hiszen ezek a szerek voltaképpen betegségmódosítóak, hiszen állatkísérletekben igazolódott, hogy a GLP-1 új inzulintermelő ?-sejtek proliferációját váltják ki. Megfogalmazódott a remény, hogy az új sejtek helyettesíthetik a diabetes során elpusztult sejteket.

Az ígéret földje itt még nem ért véget…! A GLP-1 központi idegrendszeri hatása az éhségérzet csökkentése, így a testsúlycsökkentés kiegészítésére lennének alkalmazhatóak a GLP-1 agonisták: sokkal inkább, mint a régebb óta alkalmazott antidiabetikumok. Ez alapján a gyártók értelemszerűen keresik a marketing-megoldásokat. Az FDA jelenleg készíti elő az indikációbővítést az elhízás kezelését illetően. A Novo Nordisk tudományos igazgatója tavaly így nyilatkozott: “az amerikai politikai establishment tudja, hogy az elhízás megszüntetésére nem elegendő a pszichés viselkedés megváltoztatása…" ”1

E kijelentés alapja a tény, hogy a liraglutide-dal végzett célirányos klinikai vizsgálatok végén járnak, az igazgató szerint kedvező eredményekkel.

A BMJ kutatása szerint azonban Thomsen igazgató túlzottan optimista volt. Aggályok merültek fel a GLP1-agonisták potenciális mellékhatásait illetően, ezért az FDA és az EMA is bejelentette idén márciusban, hogy vizsgálni fogja, e gyógyszerek adása okozhatja-e, ill. hozzájárulhat-e a hasnyálmirigyrák kialakulásához.

A gyógyszerhatóságok egyelőre nem nyilatkoztak azóta. Tény, hogy ez számukra nem új felismerés, az évek során több alkalommal kiderült, hogy az inkretin-mimetikumok nemkívánatos proliferatív hatással bírnak.

Szakértői megfontolások

A szakértők három publikációra alapozzák észrevételeiket. Egészségbiztosítói adatok független elemzői azt találták, hogy az exenatide-dal és sitagliptinnel kezeltek körében akut pancreatitissel kapcsolatok hospitalizációk száma kétszerese annak, mint az egyéb oralis antidiabetikumok mellett tapasztalt nagyságrend, az abszolút kockázat 0,6%. 2 Áprilisban az FDA mellékhatásbejelentő rendszerében mutatták ki, hogy nőtt a pancreatitis és pancreas tumor bejelentések száma az inkretin mimetikumokat szedő betegeken, más antidiabetikumokhoz képest. 3

Az FDA és az EMA is megerősítette, hogy a BMJ kutatása megalapozott a fentieket illetően, ugyanakkor hangsúlyozták, hogy ez nem bizonyítja az oki összefüggést.

A hatóságok ezzel egyidejűleg tanulmányozni kezdtek egy publikációt, amely szervdonorok esetén elemzi az inkretin-mimetikumok kezelés és a pancreas pre-cancerosus és dysplasiás változásainak kapcsolatát. 4

A gyártók természetesen igen hevesen védik saját termékeiket. A Merck pl. közölte, hogy független, megfigyeléses vizsgálatok, és 33 881 betegen végzett meta-analízis nem mutatott összefüggést a DPP-4 gátlók adása és a pancreas tumor kialakulása között. A Bristol-Myers Squibb szerint “a posztmarketing adatok nem igazolják a saxagliptin ill. exenatide adása és a pancreatitis vagy pancreas tumor közötti oki összefüggést".

Ezzel egyidejűleg, a brit gyógyszerhatóság, a UK Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency weboldalán egy “Dear Doctor” kommentár jelezte az alábbiakat: “A pancreatitissel kapcsolatos posztmarketing vizsgálatok szerint pancreatitis jelei mutatkoztak a saxaglitpin kezelés megkezdését követően – majd annak felfüggesztésekor megszűntek, mely oki összefüggést sejtet. Más DPP-4 gátlók adása esetén hasonló mellékhatást figyeltek meg." 5 A Boehringer Ingelheim szóvivője szerint “Pancreatitist jelentettek klinikai vizsgálatokban és spontán posztmarketing forrásokból egyaránt, A linagliptin alkalmazásának javaslatait pancreatitis gyanúja esetén csatoltuk az alkalmazási előíráshoz."

Az elhatalmasodó vita jó példája a Diabetes Care hasábjain vált még élesebbé.

Prof. Dr. Michael Nauck, a Diabeteszentrum in Bad Lauterberg vezetője így nyilatkozott: " a gyógyszerrel szembeni evidencia gyenge lábakon áll. A potenciális kockázat és károsodás ritka esemény, és interpretációja is ellentmondásos." 6 Ezzel szemben néhány angol és amerikai akadémiai kutató (egyikük szakértői tanú az egyik céggel szembeni perben) azt mondta, hogy e gyógyszercsoportok hatásosságát még nem lehet teljességében értékelni. “A sztori ismerős. Új antidiabetikumok, gyorsan kerültek a piacra, igen széleskörű promóció mellett, mialatt hosszú távú hatásaikról semmilyen evidenciánk nincsen. A káros hatások evidenciái egyre gyűlnek, de nem veszik figyelembe ezeket." 7

A BMJ viszont kutatásaiban többezer oldalnyi (!) hatósági dokumentumot tekintett át az információ szabad áramlásának jegyében, és talált nem publikált anyagokat, amelyek rámutatnak e szerek nemkívánt proliferatív ill. pancreatitist keltő hatásaira.

Szintén a BMJ bukkant rá, hogy a biztonsági vizsgálatokat sürgető tanulmányok ellenére a cégek nem végeztettek kritikus értékű gyógyszerbiztonsági vizsgálatokat – és a hatóságok sem kérték ezek elvégzését (!) A nyersadatokhoz való hozzáférést - amely eloszlathatta volna a kételyeket - viszont megtagadták az adatszolgáltatók.

Ha mindezt az egyre növekvő publikált adatok fényében tekintjük, az első tanulmány a GLP-1agonisták ?-sejtekre gyakorolt hatása már 1999-ben megjelent 8 a GLP-1 receptor más sejteken való jelenléte, nemcsak a target pancreas ?-sejteken szintén ismert volt korábban 2, 9 tudtak róla a hatóságok is. Egyre koherensebb és aggasztóbb kép bontakozik így ki e gyógyszercsoport biztonságosságát illetően.

Mi történt a biztonsági aggályokat felvető személyekkel?

A GLP-1 agonistákkal kapcsolatos aggályokat felvető személyek véleményét elég nagy ellenállás fogadta.

Butler és mtsai FDA-adatokon alapuló tanulmánya (a Gastorenterology hasábjain) szerint exenatide és sitagliptin kezelés mellett hatszorosára (!) nőtt a pancreatitisek száma, valamint nőtt a pancreas tumorok és pazsmirigy tumorok száma 4. A közleményt meglehetősen nagy düh fogadta, mindannak ellénre, hogy a szerzők leírták módszereik korlátait, és az interpretációval kapcsolatos óvatosságra intő véleményüket. A közlemény megjelenését követően a Merck és a Novo Nordisk egy-egy vezetője igen erőteljes (ellen)véleményének adott hangot a szaklapnak írt véleményében.

Mads Krogsgaard Thomsen, a Novo Nordisk tudományos igazgatója a közleményt a közismert Andrew Wakefield-féle hamisított "autizmus-MMR vakcina" cikkhez hasonlította. Azt mondta, hogy a Novo Nordisk más véleményen van, ugyanezen forrásadatok interpretációját illetően, és kérte a lapot, vonja vissza a tanulmányt amíg egy független biostasztikai analízis el nem készül.

Még a Gastroenterology-ban megjelent tanulmányt követően is összekuszálódtak a szálak. A publikáció után röviddel, a German Diabetes Society egyik közismert német gyermek-diabetológus, Dr. Thomas Danne véleményét tette közzé a társaság vezetősége nevében. Véleményükben leírták, hogy GLP-1 agonista, ill. DPP-4 gátló terápiát csak megfelelő körülmények között lehet kezdeményezni, és minden beteget tájékoztatni kell a szaklapi cikkben megjelent tényekről.

Pikáns fejlemény, hogy a diabetológus véleményének közzététele után az eltűnt a társaság weboldaláról… és helyére egy másik szöveg került. Ennek lényege, hogy a Novo Nordisk szerkesztőségnek küldött levelét a Gastroenterology nem közölte le, “közlési hibákat találtak, amelyek kérdésessé teszik a jelentés hitelességét. A Német Diabetológiai Társaság tehát érvényteleníti korábbi álláspontját, az javasolja az orvosoknak, hogy e készítményeket érintő terápiájukon ne változtassanak."

A BMJ megtudta, hogy a Novo Nordisk tudományos szakértőket küldött ki azokhoz, akik aggályukat fejezték ki e gyógyszerekkel szemben – bár megfélemlítésre utaló tényeket nem találtak. Ugyanakkor a fentebb említett Butler, Elashoff és mások bíróság előtti vallomástételre kaptak idézést, pont a pancreatitises és pancreas tumoros betegekkel kapcsolatos ügyeket illetően.

További részletek az eredeti cikkben:

BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013)

Cite this as: BMJ 2013;346:f3680

Irodalom

1.

Hirschler B. Novo bets on high-price niche for obesity drug. Reuters 2012 Dec 11. www.reuters.com/article/2012/12/11/us-novonordisk-obesity-idUSBRE8BA0FM20121211.

2.

Singh S, Chang H-Y, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagon-like peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus. JAMA Intern Med2013;17:534-9.

3.

Institute for Safe Medication Practices. Perspectives on GLP-1 agents for diabetes. 2013. www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2012Q3.pdf.

4.

Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes2013 Mar 22. [Epub ahead of print].

5.

Direct Healthcare Professional Communication on the association of saxagliptin (Onglyza) with serious hypersensitivity reactions and acute pancreatitis. www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/websiteresources/con146917.pdf.

6.

Nauck MA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: the benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care2013 May 6. [Epub ahead of print].

7.

Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EAM. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care2013 May 6. [Epub ahead of print].

8.

Xu, G, Soffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both ?-cell replication and neogenesis, resulting in increased ?-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes1999;48:2270-6.

Abstract

9.

Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1–based therapies. Gastroenterology2011;141:150-6.

CrossRefMedlineWeb of Science

10.

Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, Moshtaghian A, Gurlo T, Galasso R, et al. Beneficial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the HIP rat model of type 2 diabetes, interactions with metformin. Diabetes2009;58:1604-15.

Abstract/FREE Full Text