Újonnan felbukkanó és antibiotikum-rezisztens légúti fertőzések: gyógyszerfejlesztés, terápiás lehetőségek
A járványveszéllyel fenyegető új vírusos légúti fertőzések, mint a SARS, a H1N1-sertésinfluenza, a MERS-CoV, és mások, szinte kikövetelik az új vírusellenes gyógyszerek fejlesztését. Az antibiotikumok jelentős részére rezisztens Gram-pozitív, és –negatív baktériumok, a multidrug-rezisztens tbc és azolokra rezisztens gombafertőzések szintén erőteljesen jelzik, hogy számos fronton új gyógyszerekre van szükség. A terápia mellett igen nagy jelentőségűvé vált (lásd Ebola-fertőzés napjainkban) a gyors és pontos diagnózis, a patogén-specifikus kezelési eljárások.
Víruseredetű légúti fertőzések
A fentebb felsorolt vírusok mellett az A H5N1 madárinfluenza, az oseltamivir-rezisztens szezonális influenza (A H1N1) ugyanennek pandémiás változata az A H1N1 strain pdm09 előtérbe kerülése rávilágított arra, hogy súlyos fertőzések esetén a jelenlegi antivirális terápiánknak melyek a korlátai. Látványosan megfogalmazható, hogy olyan antivirális szerekre van sürgős szükségünk, amelyek a morbiditást és a mortalitást egyaránt hatékonyan csökkentik. A kutatás irányultsága olyan antivirális szerek megtalálása, amelyek immunmodulátorokkal, és a gazdaszervezetre irányuló kezelési eljárásokkal kombinálhatóak.
Melyek a legfontosabb megállapítások?
• A légúti fertőzések világszerte a vezető morbiditási és mortalitási okok között szerepelnek. A rezisztencia bakteriális, virális és gomabefertőzések esetén egyaránt növekszik, ez szintén világjelenség.
• Az azol-rezisztens gombák, a multidrug-rezisztens baktériumok és az oseltamivir-rezisztens A H1N1 vírusfertőzés mutatott rá a terápia jelentős hiányosságaira.
• Vírusok tekintetében az AH7N9 és sporadikusan az A H10N8 madárinfluenza, valamint a jelenleg is tartó MERSCo-V fertőzés is igen sürgető kényszert jelent az új gyógyszerek fejlesztésére.
• A kutatás tehát arra irányul, hogy az újonnan kifejlesztésre kerülő antivirális szerek kombináció részeként is működjenek a már említett immunmodulátor, vagy a host-directed terápiák révén.
• Jelenleg egyetlen olyan hatékony antivirális gyógyszercsoportunk alkalmaz az influenza megelőzésére és kezelésére: a neuraminidáz-gátlók (oseltamivir, peramivir, zanamivir, laninamivir).
• A Gram-negatív baktériumokra ható antibiotikus paletta csekély, az új antibiotikumok fejlesztése kiapadni látszik.
• Az új antibakteriális szerek fejlesztése fokozott invesztíciót igényel, és a meglévő antibiotikumokkal kapcsolatos megfontoltabb antibiotikum-politikát.
• Az új szerek fejlesztése mellett fontos az antibiotikum felírás és alkalmazás nemzetközi szabályozása.
Néhány érdekes terápiás vonatkozást emelünk még ki a közleményből.
Antivirális szerek + gazdaszervezetre irányuló (host-directed) kezelés
A host-directed terápia célja a gazdaszervezet patogénre adott immunválasza károsító hatásainak kiküszöbölése. Anitiviriális szerek és pl. sirolimus (mTOR-gátló) együttes adása esetén gátlás alá kerülnek a vírusreplikációhoz szükséges utak a gazdaszervezetben, így nő az antivirális hatás.Egyéb hasonló terápiás utak is fejlesztés alatt állnak, mint pl. a Raf—MEK—ERK mitogén kináz kaszkádra, vagy az IKK—NF-?B modul útvonalakra ható szerek.
Súlyos influenza, és egyéb légúti fertőzések esetén bizonytalan hatású az adjuváns immunomodulátor kezelés. Számos megfigyeléses vizsgálat szerint szerint a 2009-es pandémiás A H1N1 influenzavírus fertőzés idején, a víruspneumoniára adott sziztémás szteroidok növelték a morbiditást és mortalitást (pl. a másodlagos fertőzések szintjén) főként ha a hatékony antivirális terápia későn kezdődött, vagy egyáltalán nem kezdeményezték azt. A szteroid-alkalmazás késleltette a vírus-clearance-et, növelte a rezisztencia és a gombás fertőzés kockázatát. Egyéb adjuváns terápis lehetőségek influenza esetén: IVIG, N-acetylcystein, statinok, macrolidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor agonisták, celecoxib, mesalazin, plasmaferezis, hemoperfúzió.
Host-directed típusú terápiás eljárások
T-sejt kezelés
Kutatások szerint, haemopoietikus őssejt transzplantátumokon az antigén-specifikus t-sejtek adoptív transzfere helyreállíthatja a protektív immunitást, esetenként megelőzheti vagy megfordíthatja a folyamatot, pl. CMV-fertőzés esetén. Transzplantátum-recipiensekben a donorból származó T-sejtek eliminálhatják a fertőzést, a vírusspecifikus T-sejtek expanziója révén, és a klinikai tünetek is javulnak. A donor T-sejt-transzfer viszont súlyos graft versus host reakciót válthat ki, ezért T-sejt terápia csak azon betegeken végezhető, ahol alacsony a lymphocyta-szám.
A T-sejt terápia klinikai szempontból releváns lehet gyógyszerrezisztens CMV-fertőzés esetén, pl. tüdőtranszplantált betegeken. A T-sejt expanzió ilyen esetekben időigényes folyamat. Gyors klinikai hatás elérésére számos más módszer alkalmazható, pl. a patogénből származó releváns peptiddel loadolt szintetikus MHC-antigének (ún. tetramer vagy multimer MHC-peptid komplexek), amelyek megkötik a patogén-specifikus lymphocytákat, amelyek expresszálják a patogén-specifikus T-sejt receptorokat. A patogén-specifikus T-sejtek (szolubilis MHC-peptid komplexek segítségével) izolálhatóak, és azonnal beadhatóak a vírusinfekció salvage kezelése céljából.
További részletek:
http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099%2814%2970828-X/fulltext?_eventId=login
