Vakcinatervezés: jelen – és jövő

A vakcinák kétségkívül a modern orvostudomány egyik leghatékonyabb fegyverét jelentik. Edward Jenner felfedezése óta szinte nélkülözhetetlenné váltak bizonyos fertőző betegségek eradikálásában. A 20. században csak a himlő mintegy 375 milliós halálozást okozott, de 1978 óta – egy sikeres eradikációs kampányt követően – gyakorlatilag nincsen himlő okozta haláleset.

Napjainkban több, mint 70 típusú vakcinát alkalmazunk, mintegy 30 mikrobafaj ellen.

A poliomyelitis, a kanyaró a mumpsz, rubeola, és egyéb fertőzések az USA-ban a 20. században kb. 39 millió esetben fordultak elő. A vakcinák bevezetés a terápiás gyakorlatba nemcsak új vakcinák kutatását jelentette, hanem kialakult egy igen erős, robusztus infrastruktúra: a vakcinagyártás modern technológiája, valamint a védőoltásokkal kapcsolatos szabályozások, biztonságossági intézkedések, tárolási és szállítási rendszabályok stb. A vakcinálás viszonylag nem költséges módszer a járványok (alkalmasint világjárványok) megfékezésére. A társadalom egészség-gazdaságtani előnye, hogy csökken a hospitalizációk száma, kevesebb a munkából kiesett napok száma, a hosszú távú munkaképesség-csökkenés. Másképpen: a vakcinálás életeket ment, egészségmegőrző funkcióval bír, és javítja az életminőséget.

Mindenezek ellenére, ma még az infekciók jelenléte a világban óriási nyomást gyakorol az emberekre – és az egészségügyre egyaránt.

Milyen hiányosságok vannak a vakcinálás terén?

• A hatékony vakcinák nem mindig jutnak el a fejlődő országokba. A GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunization) becslése szerint a Földön minden évben több, mint 1,5 millió gyermek hal meg (percenként 3!) védőoltásokkal megelőzhető betegségben…

• Számos fertőzés ellen még rendelkezünk hatékony vakcinálással, mint pl. a HIV-fertőzés, a tbc vagy a malária. Ezek évente összesen kb. 4 millió halálesetért tehetőek felelőssé. A sikeresen alkalmazott hatékony védőoltások nagy részénél természetes immunitás alakul ki, és a vakcina maga is a protektív immunválaszt utánozza. A felsorolt három fertőzés esetén viszont nem lehet preventív immunitást kimutatni. E patogének esetén a vakcinafejlesztés más megközelítést igényel, az immunopatogenezis jobb megértését, az állatmodellek megbízhatóságát, tehát nagyobb a kihívás – és bizonytalanabb a várható eredmény.

• Végül pedig számos technológia már elavult, és nem alkalmas a hirtelen fellángoló infekciók esetén a népegészségügyi helyzet menedzselésére, gyors megoldására. Pl. az influenza oltások javarészt 50 éves technológiával készülnek ma is. Éppen ezért előfordul, hogy a szezonális legyártott sarzsok nem teljesen alkalmasak a népességben cirkuláló törzsek megfékezésére. Fenyegető lehet – lásd a H1N1 esetét (2009) – egy állati rezervoárból hirtelen előtörő új törzs, amely világjárványt okozhat, és a vakcinagyártók erre nem voltak kellő rugalmassággal felkészülve.

Racionális vakcinatervezés

A struktúra-alapú vakcinatervezés bázisát a kórokozók vulnerabilitása és a kórokozó "védett helyei, kötőhelyei" adják meg, azaz a kiterjedt neutralizáló hatással bíró antitestek jól felismerik ezeket. A HIV-1 és az influenzavírus érintett e kérdésben. Pl. A HIV-1 vírus envelope legalább 4 diszkrét kötőhellyel rendelkezik, amelyek az immunogének potenciális célpontjai lehetnek, mint a CD4-kötőhely, glikánok a sejten kívüli domainon, vagy a sejtmembrán proximális külső régiója.

A HIV-vakcina fejlesztését illetően a kutatás újabb eredménye néhány hatékony antitest megtalálása volt, amelyek a fenti kötőhelyeken neutralizációs hatással bírnak. Néhány monoklonális antitest a keringő vírustörzsek, több, mint 90%-át (!) képes neutralizálni, ezek között lehet az optimális gyógyszerjelölt. Influenza-vakcina kutatásban hasonló az irány jelenleg. Két vulnerábilis kötőhely került tisztázásra. Ezen monklonális antitestek alkalmazása nagy előrelépés lehet, mert nemcsak a szezonális törzsek ellen lesznek hatékonyak, hanem széles vírustörzs-arzenál ellen, ami az influenza esetén nagy eredmény lenne.

Genom-szekvenálás

A mikrobák genom-szekvenálása szintén alkalmas módszer a vakcinafejlesztésre. Specifikus mikrobiális géntermékeket azonosítottak, melyekre hathat a vakcina. Az immunogén-expresszióval pl. sikeres vakcinálást alakítottak ki meningococcus B fertőzés esetén (a folyamat a reverz vakcinológia nevet viseli).

Immun-biomarkerek

A humán immunválaszt szenzitív technológiák révén elemezték, a lymphocyták és a mikrobák gén-expressziójának felismerésére. Ez az információ nemcsak a mikrobiális targeteket azonosítaná, hanem új biomarkereket is definiálhat, amelyek a protektív immunválaszban játszanak szerepet. Evidensnek tűnik, mégis fontos, hogy az állatkísérletes adatokat ezen esetekben humán klinikai vizsgálatokkal is meg kell erősíteni, és posztmarketing vizsgálatokkal úgyszintén. Így definiálható a maximális klinikai hatékonyság, a pontos immunaktivitás – és nem utolsósorban a mellékhatások csökkentése. A sikeres védekezés kulcskérdése a neutralizáló antitestek ill. a hatásos T-sejtes válasz jelenléte, valamint e kettő kombinációja.

Vakcinák és klinikai vizsgálatok

A múltban a klinikai fejlesztések javarészét a gyártó/forgalmazó cégek kezdeményezték, főként a törzskönyvezés és a forgalomba hozatali engedély elnyerése céljából. Az igen hosszú folyamat, költséges, és kockázatos is vakcinák esetén, hogy azok valóban rendelkeznek-e protektív hatással.

Kevés kereskedelmi sikerrel kecsegtető, ám komoly egészségkárosító hatással bíró fertőzések esetén a cégek nem nagyon igyekeznek vakcinákat fejleszteni. Ezeken a pontokon a nemzeti kormányok szerepe kiemelt fontosságú. Pl. az ausztrál kormány támogatta a kolera- és HPV-vakcinálás fejlesztését, valamint az USA NIH intézete (National Institutes of Health) Másik példa: a HIV-, a tbc ill malária-ellenes védőoltás fejlesztésében támogatóként tészt vesznek a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (EU) valamint nonprofit szervezetek, mint a Bill and Melinda Gates Foundation és a Wellcome Trust.

A nemzetközi gyógyszerhatóságok, tehát az amerikai FDA, az európai EMA, vagy a WHO és a szintén amerikai CDC (Centers for Disease Control and Prevention) biztosítja a szabályozást, a hatékonyság és biztonságosság ellenőrzésének hátterét. A klinikai vizsgálatok infrastruktúrája valóban költséges, de vakcinák esetén előfordul, hogy több fertőző ágens egyszerre vizsgálható, így csökken a költség, egyszerűsödik a logisztika, valamint pl. a fejlődő országokból a szérumminták begyűjtése a vizsgálati analízis számára.

Új stratégiák is szükségesek, mert egyes sporadikusabb fertőzések esetén, pl. Nyugat-nílusi vírus, Ebola, Chikungunya, nincs lehetőség helyi vizsgálatok végzésére a klinikai hatást illetően. Erre dolgozta ki az FDA az "animal rules" szabályt, azaz ha bizonyos állatfajokon hatásos egy speciális vakcinajelölt, akkor egyszerűsödik a helyzet: Fázis II humán vizsgálatot végeznek a fenti eredmények alapján, és megfelelő hatásosság esetén ez képezheti majd a törzskönyvezés – és forgalmazás alapját. Bár ez a korlátozott vizsgálat azért felvet számos problémát, egy lehetséges út a vakcinafejlesztésre.

Másik problematikus pont az ígéretes vakcinajelöltek megtalálása – már a korai fejlesztési fázisban. A definitív klinikai hatás vizsgálata éveket vehet igénybe, pedig a hatékony vakcinafejlesztés kulcsprobléma, pl. a már említett HIV, tbc és malária esetén. Lehetséges megoldási mód ilyenkor az ún. innovatív tesztelés, vagy adaptív klinikai vizsgálati elrendezés. Ez azt jelenti, hogy egymással párhuzamosan zajlik a vakcinajelölt szerek vizsgálata, vagyis valós időben "érkező" eredmények alapján gyorsabb és hatékonyabb lehet a valóban hatásos szer kiválasztása. A klinikai vizsgálatok elrendezésének innovatív megközelítése felgyorsíthatja a döntéshozatalt.

Pillantás a jövőbe

Az immunológia és mikrobiológia fejlődése új utakat nyitott a vakcinafejlesztésben. Az új technológiák révén új termékek nyerhetőek. Pl. a tojásban termeltetés helyett sejtalapú, vagy rekombináns technikák alkalmazása, esetleg rovar- ill. növényi sejtek alkalmazása.

Az immunológiai mimikri

Jenner annak idején úgy alkotta meg a sikeres himlővakcinát, hogy megfigyelte: a tehénhimlőnek kitett fejőnők rezisztensek voltak az emberi himlőre. A legtöbb forgalomban lévő vakcina hasonlóképpen, élő-legyengített ill. inaktivált kórokozókat tartalmaz (pl. az influenza-, kanyaró-, mumpsz-, poliomyelitis-, rubeola vírusok) így váltják ki az immunválaszt. Ehhez csatlakozik majd a HIV-, tbc-, és maláriaellenes kutatás eredménye. Az immunvédekezésben figyelembe kell venni még az ún. szubdomináns immunválaszt is, amely az immunrendszer érzékeny, és speciálisan megőrzött invariáns részeire jellemző. A jövő vakcinái túllépnek a természetes immunválasz utánzásán. Mindezen célok elérhetőek fenti targetek azonosításával, érzékenységük validálásával, és egy bőséges vakcina-arzenál kirpóbálásával, amelyben szerepet kap a szubdomináns immunválasz is.

Vakcinák új generációja

Amíg a vakcinafejlesztés zajlott, mindezenközben válogatott monoklonális antitestekről derült ki protektív hatás, és egyben az ennek eléréséhez szükséges szérumszintek is kimérték. Miután a monoklonális antitestekkel kapcsolatos tachnológiákkal javul a termelés és a biológiai hozzáférhetőség, ezek alkalmasak lehetnek szélesebb értelemben vett passzív megelőzés céljára is. (Pilot vizsgálatok szerint pl. a HIV-fertőzés magasabb kockázata esetén.) Ha a vizsgálatok valóban igazolják e terápia hatásosságát, a génalapú antitest-hordozás időben elhúzódó hatásosságot mutathat.

Új korszak kezdetén…

A hagyományos vakcinálás drámai eredményességet mutatott a korábban kezelhetetlen fertőző betegségek legyőzésében, megoldásában. E sikerek már előre jelezték, hogy új korszak indul a védőoltások kutatás-fejlesztésében. A humán immunitás és a kórokozók mélyebb megismerése katalizátorként hatott a fejlesztésekre. A folyamatos kihívások miatt a kormányok és nonprofit szervezetek egyesített erőfeszítése szükséges ahhoz, hogy világszerte hatékony lehessen a vakcinafejlesztés. Az alapkutatás, a klinikai és biotechnológiai kutatások fejlődése is jelentős mértékben hozzájárul ahhoz, hogy a jövőben ígéretes újszerű vakcinákat alkalmazhassunk.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1204186?query=featured_home