A Bacillus clausii alkalmazása emésztőrendszeri rendellenességekben: narratív szakirodalmi áttekintés

A probiotikumok alkalmazása a gasztrointesztinális betegségekben elsősorban az intestinalis mikrobiota egyensúlyának helyreállítását célozza. A Bacillus clausii a Bacillus nemzetségbe tartozó, Gram-pozitív, pálcika alakú, spóraképző baktérium. Bár hagyományosan nem tekintik a humán bélrendszer állandó tagjának, több adat szerint egyes Bacillus-fajok képesek megtapadni a bélhám felszínén. Spóraképzése, sav- és epesótoleranciája, valamint a feldolgozás és tárolás során fennmaradó stabilitása olyan tulajdonságok, amelyek alkalmassá tehetik probiotikus készítményekben való felhasználásra.

Az áttekintés a PubMed, az Embase és az Embase Conference adatbázisaiban végzett keresésre, továbbá kézi irodalomkutatásra épült. A szerzők összesen 56 publikációt és konferencia-absztraktot vontak be: 25 közlemény a B. clausii jellemzésével vagy hatásmechanizmusával, 23 klinikai vizsgálatokkal, 7 pedig irányelvekkel, illetve konszenzusdokumentumokkal foglalkozott. A klinikai vizsgálatok közül tíz volt randomizált, kontrollált tanulmány.

A probiotikus tulajdonságok háttere

A kereskedelmi készítményekben alkalmazott B. clausii törzsek között jelentős különbségek lehetnek. Az áttekintés külön tárgyalja az O/C, N/R, SIN és T törzseket tartalmazó készítményt; e törzsek antibiotikum-rezisztenciája eltérő szercsoportokra terjed ki. A rezisztenciát meghatározó genetikai elemek kromoszomális lokalizációjúak, és a vizsgált tanulmányokban konjugáció útján nem voltak átvihetők más baktériumfajokra.

In vitro modellekben több B. clausii törzs spórái túlélték a gyomor-bél traktus tranzitját utánzó savas, epesós és csökkent oxigénellátottságú körülményeket, majd kicsíráztak és szaporodtak. Egészséges önkéntesek körében egyetlen orális adag beadását követően a baktérium több mint tíz napon át kimutatható maradt a székletből, esetenként a bevitt spóraszámot meghaladó mennyiségben. Ez arra utal, hogy a baktérium a bélrendszerben átmenetileg fennmaradhat.

A feltételezett hatásmechanizmus több komponensből áll:

• immunmoduláció, a limfociták, citokinek és immunglobulinok szintjének vagy működésének befolyásolása;

• a mucosalis barrier védelme, a mucintermelés és a tight junction fehérjék expressziójának fokozása;

• antimikrobiális hatás és a potenciálisan patogén baktériumok gátlása;

• a bélmikrobiota összetételének módosítása.

Rotavírus-fertőzés sejtkultúrás modelljében az O/C, N/R, SIN és T törzsek keveréke mérsékelte a rotavírus által kiváltott transepitheliális elektromos ellenállás csökkenését, fokozta a mucin 5AC és egyes tight junction fehérjék expresszióját, továbbá visszaszorította a proinflammatorikus citokinek és jelátviteli utak aktivitását. Ezek az eredmények a bélnyálkahártya védőfunkciójának erősödését valószínűsítik, de sejtes modellből származnak.

Antimikrobiális aktivitást több laboratóriumi vizsgálat is leírt. Egyes B. clausii törzsek állófázisukban, a spóraképzéssel egy időben antimikrobiális anyagokat termeltek. Ezek között a clausin nevű, A típusú lantibiotikum aktivitást mutatott Staphylococcus aureus és Clostridioides difficile ellen. Az O/C törzs által kiválasztott alkalikus szerinproteáz – az M-proteáz – sejttenyészetben gátolta a C. difficile és a Bacillus cereus toxinainak citotoxikus hatását. Az eredmények azonban nem minden vizsgálatban voltak egységesek; ezt részben az eltérő törzsek és vizsgálati módszerek magyarázhatják.

Antibiotikumhoz társuló hasmenés

A klinikai bizonyítékok között az antibiotikumhoz társuló hasmenés megelőzésére vonatkozó adatok a legerősebbek, különösen Helicobacter pylori eradikációs kezelés mellett.

Egy IIIb fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban 130, H. pylori-fertőzésben szenvedő felnőtt kapott klaritromicint, amoxicillint és rabeprazolt, emellett két héten át naponta háromszor B. clausii kapszulát vagy placebót. Az első héten a hasmenés incidenciája a B. clausii csoportban 28%, a placebocsoportban 47% volt; a relatív kockázat 0,61-nek bizonyult. A második héten is alacsonyabb maradt a hasmenés kockázata a probiotikumot kapóknál. Egy korábbi, hasonló felépítésű, 120 beteg bevonásával végzett vizsgálatban az első heti hasmenés előfordulása 10% volt B. clausii mellett, szemben a placebo 30%-os arányával. Ebben a tanulmányban a hányinger és az epigasztriális fájdalom gyakorisága is alacsonyabb volt a probiotikum mellett.

Gyermekeknél három kontrollált – köztük két randomizált – klinikai vizsgálat összevont elemzése 435 résztvevőt foglalt magában. Az antibiotikumkezeléshez adott B. clausii mellett 1,8% (4/218), csak antibiotikum mellett 6,5% (14/217) volt a hasmenés incidenciája. Az egyedi vizsgálatokban a különbség nem érte el minden esetben a statisztikai szignifikanciát, amit a szerzők a kis mintanagysággal és az alacsony eseményszámmal hoznak összefüggésbe.

Egy másik randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban akut infekciós hasmenésben szenvedő, egyidejűleg széles spektrumú antibiotikumot kapó gyermekek, serdülők és felnőttek részesültek B. clausii 088AE törzzsel végzett kezelésben. A probiotikum a placebóhoz viszonyítva jelentősen csökkentette a formátlan székletek számát, és magasabb arányban eredményezett teljes remissziót. Gyermekekben a teljes remisszió aránya 100% volt, míg placebo mellett 3%; serdülők és felnőttek esetében 73,3%, illetve 33,3%.

Akut hasmenés gyermekkorban

Az akut gyermekkori hasmenésben kapott eredmények heterogének. Több vizsgálat kedvező hatást jelzett, mások ugyanakkor nem igazoltak szignifikáns előnyt, ami hangsúlyozza a törzs-, készítmény- és indikációspecifikus értékelés szükségességét.

Egy 119, 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermeket bevonó, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban a B. clausii UBBC07 törzs orális rehidrációs oldat mellett rövidebb hasmenéses időtartammal járt, mint a placebo: 75,3 versus 81,6 óra. A napi székletürítések száma a 4. és 5. napon szintén alacsonyabb volt, a széklet konzisztenciája pedig javult. Hányásra és a láz időtartamára ugyanakkor nem mutatkozott hatás.

Ezzel szemben egy 571 gyermeket vizsgáló, öt különböző kereskedelmi probiotikumkészítményt összehasonlító randomizált vizsgálatban az O/C, N/R, SIN és T törzseket tartalmazó B. clausii készítmény nem rövidítette szignifikánsan a hasmenés időtartamát, és nem csökkentette a napi székletmennyiséget az orális rehidrációhoz képest. A vizsgálatban a Lactobacillus rhamnosus GG-t, illetve négy baktériumtörzs keverékét tartalmazó készítmények mutattak szignifikáns előnyt a kontrollhoz viszonyítva.

A hat randomizált, kontrollált vizsgálat 1298 gyermeket magában foglaló metaanalízise szerint a B. clausii átlagosan 9,12 órával rövidítette az akut hasmenés időtartamát, és 0,85 nappal csökkentette a kórházi tartózkodás hosszát a kontrollhoz képest. Egy indiai vizsgálatokat összegző, külön metaanalízis szintén szignifikáns időtartamcsökkenést talált, ugyanakkor a hospitalizáció hosszának mérséklődése nem volt statisztikailag szignifikáns.

Rotavírus-asszociált hasmenésben két prospektív gyermekgyógyászati vizsgálatban a standard kezeléshez adott B. clausii rövidítette a hasmenés, a hányás és a láz időtartamát. A vizsgálatokban a hasmenés átlagosan mintegy 1,1 nappal rövidebb ideig tartott. Az egyik tanulmányban a heveny szakban eltérő immunglobulinszintek a gyógyulás során normalizálódtak a probiotikumot kapó csoportban.

Felnőttkori adatok és egyéb indikációk

Akut hasmenésben felnőtteknél rendelkezésre álló adatok döntően kis, nem kontrollált, prospektív II. fázisú vizsgálatokból származnak. Ezekben a B. clausii UBBC07 kezelés mellett csökkent a napi hasmenéses idő, a székletürítési gyakoriság és a hasi fájdalom intenzitása, továbbá javult a széklet konzisztenciája. Kontrollcsoport hiányában ezen megfigyelések bizonyító ereje korlátozott.

Gyermekkori irritábilis bél szindrómában mindössze 15 gyermek adatait feldolgozó, előteszt–utóteszt elrendezésű vizsgálatban az alapkezeléshez adott B. clausii után csökkent a fájdalom intenzitása és gyakorisága, valamint több gyermeknél normalizálódott a székletürítés. A kis elemszám és a kontrollált összehasonlítás hiánya miatt ez az eredmény előzetes jellegű.

Biztonságosság és bizonytalanságok

A bevont klinikai vizsgálatokban a B. clausii általában jól tolerálhatónak bizonyult, és a biztonságosságot értékelő tanulmányok nem számoltak be kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos eseményről. Nagy, nyílt gyermekgyógyászati megfigyeléses vizsgálatban az események aránya 0,09% volt, valamennyi enyhe vagy közepes súlyosságú.

A kedvező biztonságossági tapasztalat ellenére izolált esettanulmányok bakteriémiát, illetve szepszist írtak le B. clausii készítmények alkalmazása kapcsán. Elhúzódó alkalmazás mellett társbetegségekben szenvedőknél, veleszületett szívbetegséggel élő csecsemőnél, illetve aktív peptikus fekélybetegséghez társuló gastrointestinalis vérzés esetén fordultak elő ilyen esetek. A szerzők szerint ezért fokozott körültekintés indokolt a bakteriémia kockázatának kitett, alapbetegségben szenvedő betegeknél, különösen elhúzódó probiotikumhasználat mérlegelésekor.

A rendelkezésre álló bizonyíték alapján a B. clausii alkalmazását leginkább az antibiotikumkezeléssel társuló hasmenés megelőzésében, elsősorban H. pylori eradikáció mellett támasztják alá kontrollált vizsgálatok. Az akut gyermekkori hasmenésben az eredmények többnyire kedvezőek, de nem egységesek; a készítmény, a törzs és a klinikai helyzet szerinti értékelés továbbra is meghatározó.

Forrás: Acosta-Rodríguez-Bueno CP, Abreu y Abreu AT, Guarner F, Guno MJV, Pehlivanoğlu E, Perez III M. Bacillus clausii Probiotics: A Review of Their Role in the Treatment of Gastrointestinal Disorders. Advances in Therapy. 2022;39:4854–4874. doi:10.1007/s12325-022-02306-w.