A Bacillus clausii probiotikumok klinikai és immunológiai hatékonysága gyermekeknél fellépő tartós hasmenés kiegészítő kezelésében

A perzisztáló hasmenés gyermekkorban különösen a fejlődő országokban jelentős klinikai és közegészségügyi teherrel jár. A kórképben a visszatérő enterális infekciók, a malnutritio, az immunrendszer gyengülése, továbbá a bélmikrobiom egyensúlyának felborulása egyaránt szerepet kaphat. A vizsgált tanulmány szerzői abból indultak ki, hogy a spóraképző Bacillus clausii ANA39 törzs nagy dózisú, kiegészítő alkalmazása csökkentheti a tünetek fennállásának idejét, és módosíthatja a bélrendszeri gyulladással összefüggő immunológiai paramétereket.

A Bacillus fajok spórái ellenállnak a hőhatásnak, a gyomor savas pH-jának és az epesavaknak, ezért a szerzők szerint nagyobb valószínűséggel juthatnak el életképes formában a bélrendszerbe. A B. clausii alkalmazását korábban főként akut gyermekkori hasmenésben vizsgálták; perzisztáló hasmenésben végzett kontrollált klinikai vizsgálatról a szerzők tudomása szerint korábban nem számoltak be.

Kettős vak vizsgálat kórházi gyermekpopulációban

A vizsgálatot 2022 júliusa és 2023 júliusa között, a Vietnámi Nemzeti Gyermekkórház gasztroenterológiai osztályán végezték. A beválasztás feltétele a 3–24 hónapos életkor, valamint a legalább 14, de 30 napnál rövidebb ideje fennálló, napi legalább három alkalommal jelentkező híg vagy kórosan vizes széklet volt. Súlyos, a hasmenésen kívüli szisztémás betegségben szenvedő, illetve a kezelés alatt szisztémás szövődményt kialakító gyermekeket kizárták.

A kezdetben randomizált 100 gyermek közül a végső elemzésben 81 beteg szerepelt: 41-en kerültek a standard ellátást kapó kontrollcsoportba, 40-en pedig a probiotikus készítményt is alkalmazó csoportba. A csoportok kiindulási demográfiai és klinikai jellemzői érdemben nem különböztek egymástól. A résztvevők túlnyomó többsége 12 hónapnál fiatalabb volt, és mindkét csoportban a kiindulási székletgyakoriság mediánja napi hat alkalomnak bizonyult.

A standard kezelés az orális rehidrációt, a cinkpótlást, életkornak megfelelő táplálást és – bakteriális enterális infekció gyanúja esetén – célzott antibiotikum-kezelést foglalta magában. Motilitásgátló szert egyik gyermek sem kapott. A kontrollcsoport ozmózisfordított vízzel azonos küllemű készítményt kapott, míg az intervenciós csoportban ehhez B. clausii ANA39 spóraszuszpenziót adtak.

Az első három napon napi hat ampulla jelentette a telítő dózist, amely napi 12 milliárd telepképző egységnek felelt meg; ezt követően napi négy ampullát, azaz 8 milliárd CFU-t alkalmaztak. A vizsgálat tehát a korábban gyermekkori akut hasmenésben szokásosan tanulmányozott dózisnál mintegy kétszer-háromszor magasabb napi dózist értékelt.

Rövidebb ideig tartottak a vezető tünetek

A vizsgálat elsődleges végpontjai három, a perzisztáló hasmenésre jellemző tünet megszűnéséhez szükséges kezelési időt ölelték fel: a napi legalább három székletürítés fennállását, a székletben észlelhető nyák jelenlétét, valamint a pelenkás csecsemők székletskáláján a 4–5B típusú, kórosan híg székletet.

A probiotikumot kapó csoportban mindhárom tünet rövidebb idő alatt szűnt meg:

• A napi legalább három székletürítés medián ideje 4 nap volt, szemben a kontrollcsoportban észlelt 6 nappal.

• A nyákos széklet fennállásának medián időtartama 4 napra csökkent, míg a kontrollcsoportban 6 nap volt.

• A 4–5B típusú széklet megszűnése 3 napot vett igénybe, a kontrollcsoportban 5 napot.

Az ötödik kezelési napon a székletürítések napi medián száma a kontrollcsoportban három, a B. clausii-csoportban kettő volt; a különbség statisztikailag szignifikáns volt. A szerzők által alkalmazott DT50 mutató – az az időpont, amikor a betegek fele már tünetmentes – szintén a kiegészítő kezelés javára alakult. A napi legalább három székletürítés esetében 3,6 nap és 5,8 nap, nyákos székletnél 3,6 nap és 5,4 nap, a 4–5B székletformánál pedig 2,8 nap és 4,6 nap volt a probiotikumot, illetve a standard ellátást kapó csoportban.

Kaplan–Meier-elemzés alapján a betegek 50%-ánál az összes hasmenéses tünet az intervenciós csoportban az 5. napra, a kontrollcsoportban a 8. napra rendeződött. A tünetek kezdetétől a teljes gyógyulásig számított teljes hasmenéses időtartam mediánja 22,5 nap volt a probiotikumot kapó gyermekeknél, szemben a kontrollcsoport 26 napos értékével; ez 3,5 napos, statisztikailag szignifikáns különbséget jelentett ($p=0,0391$).

Gyulladásos markerek változása

A széklet- és vérmintákban meghatározott immunológiai paraméterek másodlagos végpontok voltak. A szerzők a kezelés kezdetén és az 5. napon vizsgálták az IL-6, TNF-α, IL-17, IL-23 és IL-10 vérszintjét, valamint a széklet IgA-koncentrációját.

Az intervenciós csoportban az IL-17 szintje 29,76%-kal ($p=0,0001$), az IL-23 koncentrációja 10,87%-kal ($p=0,0036$), a TNF-α-é pedig 3,32%-kal csökkent ($p=0,0409$). Az IL-6 szintjének csökkenése és az IL-10-szint emelkedése csak tendenciaként jelent meg, statisztikai szignifikancia nélkül. A széklet IgA-koncentrációja a probiotikumot kapó csoportban 37,97%-kal csökkent ($p=0,0326$); a kontrollcsoportban mért 11,48%-os csökkenés nem volt szignifikáns.

A széklet mikroszkópos vizsgálata alapján a kezelés harmadik napján lényegesen kevesebb gyermeknél maradt kimutatható leukocyta az intervenciós csoportban, mint a kontrollcsoportban: 15,0% versus 53,66% ($p=0,0005$). Az ötödik napon az arány 2,5%, illetve 14,63% volt, de ez a különbség már nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A széklet pH-jában és az erythrocyturia gyakoriságában nem igazoltak egyértelmű csoportkülönbséget.

Biztonságossági adatok és korlátok

A napi 8–12 milliárd CFU dózisban adott készítmény mellett a megfigyelési időszakban nem dokumentáltak nemkívánatos eseményt. Nem észleltek hányást, átmeneti fokozott gázképződést vagy puffadást, fokozott szomjúságot, allergiás tünetet, hőmérséklet-emelkedést vagy klinikai szövődményt.

A tanulmány értelmezését ugyanakkor több tényező korlátozza. Az elemzés 81 beteg adatain alapult, és a lemorzsolódás, valamint a kis betegszám különösen az immunológiai másodlagos végpontok értékelését korlátozhatta. Bár az egyes csoportokon belüli változások több marker esetében szignifikánsak voltak, az 5. napon a csoportok közötti citokin- és IgA-különbségek nem minden esetben voltak statisztikailag szignifikánsak. Mikrobiomvizsgálat sem történt, ezért a tüneti javulás és a feltételezett mikrobiota-helyreállás közötti kapcsolat nem volt közvetlenül vizsgálható.

A 24 enteropatogén kimutatására használt PCR-panel a betegek mintegy 30%-ában jelzett fertőző ágenst; a leggyakoribb lelet mindkét csoportban a Clostridioides difficile toxin A/B, ezt a Campylobacter fajok és a norovírus GII követték. A kórokozók csoportok közötti megoszlása nem különbözött szignifikánsan. A szerzők nagyobb esetszámú, több dózist összehasonlító vizsgálatot és 16S rRNS-alapú mikrobiomvizsgálatot tartanak szükségesnek az optimális dózis, illetve a lehetséges hatásmechanizmus tisztázására.