Glucocorticoid-indukálta osteoporosis: mechanizmus, menedzsment, terápiás perspektíva

A glucocorticoidok terápiás alkalmazásának korlátozó tényezői a közismert mellékhatások: az osteoporosis, diabetes és obesitas. A klinikus számára ezek bizony komolyabb dilemmát jelentenek, mert a primer betegség kezelése általában fontosabb, mint a (nehezen kezelhető) mellékhatások elkerülése. A glucocorticoid-okozta csontritkulás megértéséhez figyelembe kell venni, hogy a csont- és ásványianyag-metabolizmusra gyakorolt hatás jelentős mértékben dózisfüggő, és a kezelés időtartama is lényeges.

Fiziológiás koncentrációban az endogén glucocorticoidok a mesenchymalis sejtdifferenciálódás és csontfejlődés kulcstényezői, de szerepük van a renalis és intestinalis Ca-anyagcserében is. Élettaninál magasabb koncentrációk esetén viszont a glucocorticoidok e rendszerekre kedvezőtlen hatásokat gyakorolnak. Sok éven át a glucocorticoidok csontokra kifejtett anabolikus és katabolikus hatásait pradox módon lehetett értelmezni.

Egyéb hormonokhoz hasonlóan, a glucocorticoidok pleiotróp hatást fejtenek ki a szervekre és szövetekre mind fiziológiás, mind pedig a klinikumban alkalmazott koncentrációkban. Az újabb kutatások derítették ki a csontokkal kapcsolatos paradox hatásokat. Niels Bohr szerint éppen a paradoxonok csodálatos világa viszi előre a kutatást. A csontrendszer biológiájának, és a szteroidok farmakológiájának jobb megértése vezethet el minket a glucocorticoid-indukálta osteoporosis (GIO) hatásos megelőzésének kidolgozásához.

Új megelőzési és kezelési lehetőségek

A GIO megelőzése céljából olyan szerek kutatása zajlik, amelyek glucocorticoid-szerű hatással bírnak, de a csontrendszerre gyakorolt mellékhatásaik csekélyebbek. Ezzel egyidejűleg, a GIO kezelésére (jelenleg) alkalmazott szerek is jelentős védelmet nyújthatnak a csontvesztés és a törések ellen, még korlátaik ellenére is. E téren az új szerek hatásosabbak kell legyenek, kevesebb mellékhatással, és esetleg addicionális, nem a csontrendszert érintő előnyökkel. Lásuk mely, kutatási fázisban lévő szerek ezek:

• Szelektiv glucocorticoid-receptor (GR) -aktivátorok

compound A (különböző GR-mediált hatások, szűk terápiás index)

• Anti-sclerostin, anti-DKK1 kezelés

A biokémiai anyagcsereutakra gyakorolt hatás tekintetében a glucocorticoid kezelés összefügg a DKK1 és sclerostin nevű, Wnt-anyagcsereút gátlókkal. E targeteket neutralizáló antitestek klinikai értékelése zajlik postmenopausalis és daganat-indukálta csontvesztés esetén. Szemben a DKK1-gyel, a sclerostin expressio és hatás exkluzívnak tűnik az osteoblastok és osteocyták tekintetében.

• Osteocalcin

A GIOkezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek fő gyengesége, hogy csak a törési kockázatot csökkentik, de a glucocorticoidok metabolizmusra gyakorolt hatását nem érintik. Újabb kutatások szerint a glucocorticoidok gátolják az osteoblast funkciót, ebben többek között az osteocalcin szintézist is. Transzgenikus egereken végzett kísérletek alapján a glucocorticoid-indukálta osteocalcin hiány hozzájárulhat a glucocorticoid-indukálta metabolikus zavarhoz.

Kutatási stretégia: szerzők az 1990-2013 közötti időszakban vizsgálták a Medline és az Embase adatbázisokat a “glucocorticoid/ok”, “steroid”, “osteoporosis”, és “fractura” kulcsszavakra, majd kiválasztották a relevánsnak ítélt publikus cikkeket. Figyelembe vették emellett az érvényben lévő terápiás irányelveket, review tanulmányokat és vonatkozó könyvfejezeteket is.

További részletek:

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587%2813%2970045-7/fulltext?_eventId=login