Koleszterincsökkentők: új gyógyszercsoport a láthatáron?

Ritkán fordul elő, hogy Humán I. fázisú klinikai vizsgálat eredményei kerülnek publikálásra. Ez esetben valószínűleg egy új terápiás alternatíva kibontakozásának lehetünk tanúi. A közlemény címét, összefoglalóját alább tesszük közzé.

"RNS-interferens gyógyszer hatása a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9-) enzimre és a se-LDL koleszterin szintre egészséges önkénteseken: randomizált, egyszeri vak, placebo-kontrollált, Fázis I vizsgálat."

A PCSK9 kötődik az LDL-receptorokhoz, ez degradációjukhoz vezet. Genetikai vizsgálatok szerint funkcióvesztő mutációi következtében a PCSK9 a se-LDL koleszterin szint csökkenését, ezzel egyidejűleg a coronariabetegség kockázatának csökkenését okozza. Szerzők célkitűzése volt az ALN-PCS, (a PCSK9 szintézis gátlószere) kismolekulájú RNS-interferens szer hatásának és biztonságosságának tanulmányozása, magasabb koleszterinszinttel bíró egészséges önkénteseken, akik nem részesültek lipidcsökkentő kezelésben.

Módszerek

Randomizált, egyszeri vak, placebo-kontrollált, Fázis I, dózis-eszkalációs vizsgálat egészséges felnőtt önkénteseken, magasabb (3 mg/ml feletti) se-LDL-koleszterin szint mellett. A résztvevők randomszerűen részesültek (3:1 arányban) egyszeri dózisú i.v. ALN-PCS (dózistartomány: 0,015 – 0,400 mg/kg), illetve placebo kezelésben. Elsődleges végpont: a készítmény tolerálhatósága és biztonságossága. Másodlagos végpontok: farmakokinetikai sajátságok, farmakodinámia, a se-LDL-koleszterin szintre gyakorolt hatás. Biostatisztika: ANCOVA, kovariancia-analízis a farmakodinámiás adatokkal kapcsolatosan.

Nyilvántartási szám: ClinicalTrials.gov, number NCT01437059.

Eredmények

A 32 önkéntes közül 24 részesült aktív kezelésben (ALN-PCS): 0,015 mg/kg [n=3], 0,045 mg/kg [n=3], 0,090 mg/kg [n=3], 0,150 mg/kg [n=3], 0,250 mg/kg [n=6], és 0,400 mg/kg [n=6]) valamint 8 önkéntes kapott placebot. Az aktív szerrel és a placeboval kezeltek körében hasonló volt a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások aránya (19 [79%] vs. 7[88%]). Az ALN-PCS gyorsan eloszlott a szervezetben, se-csúcskoncentrációja és AUC-értéke (0-tól az utolsó mérésig) döntően dózisarányosan változott a vizsgált dózistartomány mentén. 0,400 mg/kg dózisban a kezelés a PCSK9-protein 70%-os csökkenését okozta (p<0,0001) és a se-LDL-koleszterin szint ezzel kapcsolatos 40%-os redukcióját, szemben a placeboval (p<0,0001).

Következtetés

Az eredmények szerint az RNS-interferens mechanizmussal bíró PCSK9-szintézis gátlás az LDL-koleszterin szint potenciálisan biztonságos módja lehet, magasabb koleszterin-szintű egészséges önkéntesek adatai ezt igazolták. Az eredmények egyben támogatják az ALN-PCS további vizsgálatait statin kezelésben részesülő hypercholesterinaemiás betegeken. Ez az első olyan Fázis I vizsgálat, amely kimutatta, hogy emberen RNS-interferens gyógyszer klinikailag validált végpontra hat (se-LDL-koleszterin).

Támogató

Alnylam Pharmaceuticals.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2813%2961914-5/fulltext