Phenytoin-alkalmazással kapcsolatos súlyos bőrreakciók és a génvariánsok
Közismert, hogy a phenytoin terápiás alkalmazása dermatológiai mellékhatásokat okozhat, a maculopapularis exanthemától az igen súlyos bőrreakciókig bezárólag. Ezek között szerepel az eosinophilia, szisztémás tünetek, Stevens-Johnson szindróma, és a toxikus epidermalis necrolysis (TEN). Mindezen gyógyszermellékhatások farmakogenomikai alapja jelenleg még nem ismeretes. A vizsgálat célja a phenytoin alkalmazással kapcsolatos genetikai tényezők vizsgálata volt, a fentiek fényében.
Módszerek
Eset-kontrollált vizsgálat 2002-2014-ben, 105 klinikai esetben n=61 Stevens-Johnson szindróma, TEN; n=44 eosinophilia, és szisztémás tünetek; 78 esetben maculopapularis exanthema, 130 phenytoin-toleráns kontroll, és 3655 nem válogatott kontroll (Taiwan, Japán, Malaysia). A vizsgálat az ún. genome-wide association study (GWAS) keretében zajlott, az asszociált locusok szekvenálásával, valamint replikációs analízis révén.
Az iniciális GWAS-elemzésben 60 eset fordult elő a phenytoin-okozta súlyos bőrreakciók, és 412 a populációs kontrollok közül. Az eredményeket validálták, 30 esetben súlyos bőrreakció esetén, 130 esetben a phenytoin-toleráns kontrollokon, 9 esetben Stevens-Johnson szindrómában és TEN-ben, valamint 2869 populációs kontroll (Japán), és 374 kontroll (Malaysia) esetében.
Eredmények
A GWAS vizsgálat feltárt egy 16 single-nukleotid polimorfizmusból klasztert, a CYP2C géneken (10q23.33) ezek genomszintű szignifikanciával bírtak. A CYP2C direkt szekvenálása alapján az rs1057910 (CYP2C9*3) variánsok szignifikáns összefüggést mutattak a phenytoin-okozta súlyos bőrreakciókkal (OR 12; 95% CI, 6.6-20; P=1,1×10?17). Statisztikailag szignifikáns összefüggés mutatkozott még a CYP2C9*3 és a phenytoin-okozta súlyos bőrreakciók között a kontrollként bevont tajvani, japán és malajziai betegek között.
E populációkban OR 11 mellett 95% CI, 6,2-18; z=8,58; P<.00001) volt az eredmény a CYP2C9*3 és a phenytoin okozta súlyos bőrreakciók közötti összefüggést illetően.
Fontos megfigyelés, hogy súlyos bőrreakciók esetén jellemző volt a phenytoin késői serum-clearance-e, főként a CYP2C9*3 carrierek körében, amely arra utal, hogy funkcionális kapcsolat lehet a génvariánsok és a súlyos mellékhatások között.
Következtetés
A vizsgálat phenytoin-okozta súlyos bőrreakciók esetén azonosított néhány oki szerepet játszó génvariánst, (CYP2C, ebben a CYP2C9*3), és felderítette, hogy ezen betegek körében jellemző volt a csökkent és késői serum clearance jelensége is.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1892248
Szponzorált tartalom
