Trójai faló: lesznek-e központi idegrendszeri indikációkban alkalmazható biológiai terápiás gyógyszereink?

A felsorolt tényezők teszik meglehetősen bonyolulttá minden CNS-ra ható gyógyszer fejlesztését, éppen ezért mindez költségesebb, és hosszabban tartó K+F tevékenységet jelent. Igen sok készítmény várakozik jelenleg is a CNS gyógyszerek fejlesztési arzenáljában, maga a fejlesztés is nagyon hosszú, átlagosan 114 hónapot (kb. 10 év) vesz igénybe, a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos hibák csak a humán fázisok késői fázisában derülnek ki általában, mely még magasabbra tornássza a fejlesztéssel kapcsolatos költségeket.

Az antitestek terápiás alkalmazása ma már a terápiás paletta markáns részét jelenti, itt jelentősebb mértékű a K+F tevékenység, és a gyógyszerbevezetés, mint a hagyományosnak tekinthető kémiai, szintetikus gyógyszerfejlesztés terén. Az antitestek jelentős specificitással és szenzitivitással bírnak, ezért alkalmazásukkal kiváltható a kémiai gyógyszerekre jellemző off-target toxicitás, így voltaképpen lehetővé teszik a személyre szabott, perszonailzált terápia alkalmazását.

A monoklonális antitestek első hullámában ismerhettük meg a az anti-HER-2 hatású trastuzumabot emlőrák indikációban, vagy az adalimumabot, mint TNF-alfa gátlót, rheumatoid arthritisben. A monkolonális antitestek kutatás-fejlesztési „pipeline”-ja jelenleg 130 gyógyszerjelölt körüli, amelyek Fázis I vizsgálat stádiuma körül állnak jelenleg (2015 tavaszán). Sajnálatos tény azonban, hogy ezen új fejlesztések között igen csekély arányú a központi idegrendszeri terápiás hatást megcélzó készítmények száma. A neurológiai/pszichiátriai indikációkra fejlesztett szerek javarészt ma is kismolekulák, és ma nem rendelkezünk elfogadott terápiás indikációval a monoklonális antitestek között a nem-immunológiai eredetű központi idegrendszeri betegségek terén.

Az ok nem a kísérletezés hiányában keresendő! Élő példa, hogy Alzheimer-betegség esetén az immunoterápia intenzív fejlesztést eredményezett a betegség létrejöttében szerept játszó béta-amiloidok és tau-fehérjék ellen ható antitestek irányában. A különféle béta-amiloid ellenes epitópok fejlesztése olyan humán vizsgálatokhoz vezetett, ahol a fő cél az volt, hogy az agyi amiloid-lerakódásokat a keringő amiloidok eltávolítása révén számolják fel, függetlenül attól, hogy ezek milyen típusúak, milyen mennyiségben fordulnak elő, és milyen dózisban kellene beadni a monoklonális antitestet, hogy bejusson a CNS-be, és valósban eltávolítása az agyi depozitumokat.

Két ilyen humanizált modellvegyületet vizsgáltak (bapineuzumab, solanezumab) és talán nem meglepő, de egyik sem mutatott szignifikáns klinikai hatásosságot enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben, nagyméretű Fázis III vizsgálatokban. Jelenelg az a vélemény alakult ki, hogy a megfelelő klinikai hatás eléréséhez nem elegendő a perifériás béta-amiloid ellenes hatás, és át kell jussanak a vér-agy gáton ahhoz, hogy a valódi klinikai hatás elvárható legyen. Ezt igazolják a transzgénikus állatmodelleken végzett kísérletek, ahol a centrálisan bejutott antitest-fragmensek igen hatékonyak voltak a béta-amiloid lerakódások felszámolásában. Ezek fájdalmas tapasztalatok, óriási költségeket emésztenek fel, amíg felismerésre kerül, hogy (nemcsak ez esetben) olyan technológiák kidolgozása szükséges, melyek révén a CNS területére eljuttathatóak a biológiai terápiás készítmények, hogy célzottan fejthessék ki klinikai hatásukat.

BBB-Trojan: a vér-agy gáton áthatoló trójai faló?

Mondhatjuk, hogy a jelenleg ismert monoklonális antitestek parenterális beadását követően a dózis nem több mint 0,1%-a (!) jut át a vér-agy gáton. Ezért is rendkívül kevés az alkalmazásukkal kapcsolatos terápiás/vagy mellékhatásokat illető tudásunk. Agyi eliminációjuk is kevéssé ismeretes, és szelektivitásuk miatt igen nehéz a transzláció az állatkísérletes eredmények humán konzekvenciára való fordításával kapcsolatosan. Felmerülhet a kérdés, hogy egyáltalán adódik-e bármilyen lehetőség e kérdéskör megoldására, a központi idegrendszeri célpontok elérésére.

Újabb eredmények némi reményt villantanak fel e téren… Preklinikai vizsgálatok szerint a terápiásan ható monoklonális antitestet linkelni, kapcsolni kell olyan antitesthez, mely a vér-agy gáton való áthatolást lehetővé teszi.

Ez lenne voltaképp a címben szereplő trójai faló, és ezt a koncepciót már a 90-es években leírták. Bizonyos vér-agy gát területén szereplő receptorok (transzferrin receptor (TfR), inzulin receptor, LRP-1, lehetővé teszik ligandjaik révén az agyi endothel sejteken/ben az „átjárhatóságot” ez az ún. receptor-mediált transzcitózis folyamata. Az említett receptorokhoz kötött, kötődő antitestek/peptidek valóban képesek úgy működni mint a molekuláris trójai faló, és a kémiai-genetikai kapcsolódás elvileg lehetővé teszi a későbbi terápiás hatás elérését is e technológia révén.

Forrás és további részletek:
http://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fnl.15.3