A GLP–1- és GIP-receptor-agonisták új korszakot nyitottak a diabetes és az elhízás kezelésében

A glukagonszerű peptid–1 (GLP–1) és a glükózdependens inzulinotrop polipeptid (GIP) receptorain ható készítmények alapvetően átalakították a 2-es típusú diabetes mellitus és az elhízás gyógyszeres kezelését. A GLP–1-receptor-agonisták a glikémiás kontroll javítása mellett testtömegcsökkenést is előidéznek, míg a kettős GLP–1/GIP-receptor-agonista tirzepatid, valamint a fejlesztés alatt álló hármas GLP–1/GIP/glukagonreceptor-agonista retatrutid a súlycsökkentés és a metabolikus paraméterek terén további hatásossági előnyt ígérhet.

Incretinhormonok és metabolikus hatások

A GLP–1 és a GIP bélhormonok, azaz inkretinek: étkezést követően fokozzák az inzulinszekréciót. A GLP–1 főként a vékonybél ileumszakaszának enteroendokrin L-sejtjeiben termelődik, míg a GIP termelésének fő helye a duodenum és a proximális jejunum K-sejtje. Mindkét hormon gyorsan degradálódik dipeptidil-peptidáz–4 (DPP–4) által; a natív GLP–1 és GIP felezési ideje rendre körülbelül 2, illetve 5 perc.

A GLP–1 receptorának aktivációja glükózfüggő módon növeli a hasnyálmirigy inzulinszekrécióját, gátolja a glukagonelválasztást, lassítja a gyomorürülést, csökkenti az étvágyat és fokozza a teltségérzetet. A glukagonszekréció visszaszorítása mérsékli a máj glükóztermelését, így hozzájárul az éhomi vércukorszint csökkenéséhez. A szerző szerint a GLP–1 a triglicerid- és LDL-koleszterin-szint csökkentésén, a zsírraktárak mobilizációján, valamint a termogenezis fokozásán keresztül is részt vehet a testsúlycsökkenésben.

A centrális hatásoknak különös jelentőségük van. A GLP–1-receptorok aktivációja az agytörzsi nucleus tractus solitariusban teltségérzetet indukál, míg a hypothalamus arcuatus magjában elősegíti az anorexigén peptidek, köztük a proopiomelanokortin felszabadulását, és gátolja az orexigén neuropeptid Y, illetve aguti-related peptide termelődését. A GLP–1 jelátvitel mérsékelheti a leptinrezisztenciát is.

A GIP szerepe komplexebb. Bár 2-es típusú diabetesben az inzulinotrop GIP-hatás csökkent vagy hiányzik, a GIP-receptor a pancreasban, a zsírszövetben és egyes központi idegrendszeri struktúrákban is jelen van. A közlemény kiemeli, hogy a GIP-agonizmus és a GIP-antagonizmus egyaránt társulhat testtömegcsökkenéssel és metabolikus javulással; e látszólagos paradoxon mechanizmusa jelenleg nem tisztázott.

A gyógyszerfejlesztés farmakológiai alapjai

A natív inkretinek rövid felezési ideje miatt a terápiás peptidagonisták kialakításakor a DPP–4-mediált lebontással szembeni rezisztencia és a keringési idő meghosszabbítása vált kulcskérdéssé. Ennek egyik megoldása a zsírsav-acilezés: a zsírsavoldallánc albuminkötődést biztosít, ezáltal lassítja a renalis eliminációt és növeli a gyógyszer szisztémás expozícióját.

A liraglutid palmitinsavoldallánca révén mintegy 13 órás felezési idővel rendelkezik. A szemaglutid sztearinsavhoz kapcsolt módosított peptid, amely injekciós alkalmazás esetén hozzávetőleg 150 órás felezési idejű. A tirzepatid C20 zsírsavoldallánca hasonló elven alapuló albuminkötődést tesz lehetővé; felezési ideje megközelítőleg 120 óra, ezért heti egyszeri adagolásra alkalmas.

Más fejlesztési stratégia a dulaglutid esetében alkalmazott Fc-fúzió. A peptid két azonos lánca módosított humán IgG4 Fc-fragmentumhoz kapcsolódik. Az Fc-rész megnöveli a molekula hidrodinamikai méretét, csökkenti a vesén keresztüli filtrációt, és a neonatális Fc-receptorhoz kötődve elősegíti a molekula visszajuttatását a keringésbe. E megoldással a dulaglutid felezési ideje 113 órára nyúlt meg.

Klinikai hatásosság diabetesben

A klinikai vizsgálatok elsődleges diabeteses végpontja rendszerint a HbA1c-csökkenés. A glikémiás kontroll megítélésében emellett az éhomi plazmaglükóz, a folyamatos glükózmonitorozással meghatározott céltartományban töltött idő, a hypoglykaemiás események, valamint a cardiovascularis és renalis végpontok is szerepet kapnak.

A különböző GLP–1-receptor-agonisták mind javítják a HbA1c-t és az éhomi vércukorszintet, de hatásosságuk eltérő. Metaanalízises adatok szerint a dulaglutid, az exenatid és a liraglutid mintegy 0,9–1,0%-os HbA1c-csökkenéssel jár, míg a szubkután szemaglutid átlagosan 1,4%-kal mérsékelheti a HbA1c-értéket. A szerző által ismertetett összehasonlításokban a tirzepatid érte el a legnagyobb glikémiás hatást: a HbA1c átlagosan 2,3%-kal, az éhomi plazmaglükóz 3,3%-kal csökkent.

A szemaglutid szubkután és orális készítményként is alkalmazható. Injekciós, 1 mg-os dózisban a HbA1c 1,53%-os csökkenésével és átlagosan 8 fontos testsúlycsökkenéssel társult. Orális alkalmazás mellett a HbA1c mintegy 1%-kal, a testtömeg 6 fonttal mérséklődött. A PIONEER 4 vizsgálatban a napi 14 mg orális szemaglutid a HbA1c és a testtömeg tekintetében nagyobb csökkenést eredményezett, mint a napi 1,8 mg liraglutid.

A liraglutid napi 1,8 mg-os adagban 1,1–1,6%-os HbA1c-csökkenést, 25 mg/dl éhomi és 38 mg/dl posztprandiális vércukorszint-csökkenést eredményezett. Az inzulin degludek és liraglutid kombinációját tartalmazó készítmény alkalmazásakor a HbA1c 1,3–1,9%-kal csökkent, miközben a liraglutid ellensúlyozta az inzulinterápia önmagában gyakori testtömegnövelő hatását.

Súlycsökkentés és új terápiás irányok

A testtömegcsökkentő gyógyszerek klinikai értékelésekor a kiindulási testtömeghez viszonyított változás mellett a legalább 5, 10, 15 vagy 25%-os fogyást elérők aránya, a derékkörfogat, a testösszetétel, a vérnyomás, a lipidprofil, a glikémiás paraméterek és a társbetegségek alakulása is fontos végpont.

A közleményben idézett metaanalízis alapján elhízott vagy túlsúlyos populációban a tirzepatid átlagosan 14,9%-os, a retatrutid 13,1%-os, az orális szemaglutid 10,9%-os, a szubkután szemaglutid 9,8%-os, az orforglipron pedig 9,9%-os testtömegcsökkenéssel társult. A tirzepatid a derékkörfogat mérséklésében is kiemelkedőnek bizonyult, és jelentős arányban értek el vele legalább 10, illetve 20%-os testsúlycsökkenést.

A SURMOUNT–5 fázis III. vizsgálatban, elhízott, de diabetesben nem szenvedő felnőtteknél 72 hét alatt a tirzepatid átlagosan 20%-os, a szemaglutid 14%-os testtömegcsökkenést eredményezett. Ugyanakkor a gyógyszer abbahagyását követő testtömeg-visszanövekedés klinikai probléma. A SURMOUNT–4 vizsgálatban a résztvevők 46%-a a kezelés elhagyása után egy évvel is fenntartotta a legalább 10%-os fogyást.

A retatrutid GLP–1-, GIP- és glukagonreceptoron egyaránt agonista peptid. Fázis II. vizsgálatában az elhízott, diabetesben nem szenvedő résztvevőknél dózisfüggő fogyást váltott ki: 48 hét után a medián testsúlycsökkenés 19 font, a derékkörfogat csökkenése 8 hüvelyk, a BMI mérséklődése 9,1 kg/m² volt. A készítmény még nem rendelkezik FDA-engedéllyel.

Az orforglipron nem peptid természetű, szájon át adható GLP–1-receptor-agonista. Egy 72 hetes, placebokontrollos vizsgálatban napi 6, 12 és 36 mg-os adagban rendre 7,5, 8,4 és 11,2%-os testtömegcsökkenést eredményezett. A 12 mg-os dózis a derékkörfogat, a zsír-, zsigeri zsír- és soványtesttömeg, a HbA1c, az éhomi vércukor, az inzulinszint, a triglicerid- és koleszterinértékek csökkenésével is együtt járt. Orális alkalmazása nem igényel éhgyomri bevételt, illetve étkezéshez vagy folyadékfogyasztáshoz kötött időzítést.

Tolerálhatóság és hosszú távú kérdések

Az inkretinalapú kezelések leggyakoribb nemkívánatos hatásai gastrointestinalis jellegűek: hányinger, hányás, hasmenés, csökkent étvágy és hasi diszkomfort jelentkezhet, különösen a dózisemelés időszakában. Ezek többnyire az első két kezelési hónapban fordulnak elő és általában önkorlátozóak. A dózis lassú titrálása a tolerálhatóság javításának alapvető eszköze.

A közlemény szerint enyhén fokozódhat az epehólyag- és epeúti betegségek kockázata, amely a dózissal és a kezelés időtartamával arányosan növekedhet. A rendelkezésre álló adatok alapján az inkretinterápiák nem társulnak a malignitások vagy a halálozás gyakoriságának emelkedésével. Ugyanakkor lényeges kérdés a sovány testtömeg csökkenése: a testzsír jelentős mérséklése mellett több szer esetében a sovány tömeg 3,3–8,3%-os veszteségét is leírták.

A szerző felhívja a figyelmet a terápia költségeire is. Az Egyesült Államokban a legtöbb engedélyezett GLP–1-receptor-agonista listaára havonta 1000–1600 dollár, ami a hosszú távú gyógyszerszedés egyik akadálya lehet. A tirzepatid és az orforglipron újabb engedélyezése miatt hosszú távú hatásosságukról, esetleges késői következményeikről még korlátozottak az adatok.

Forrás: Roskoski R Jr. The role of GLP-1 and GIP receptor agonists in the treatment of diabetes and obesity. Pharmacological Research. 2026;231:108365. doi:10.1016/j.phrs.2026.108365.