Az inkretinalapú kezelések átrendezik az elhízás gyógyszeres terápiáját
Az összefoglaló közlemény az elhízás hosszú távú gyógyszeres kezelésében alkalmazott, FDA által engedélyezett készítményeket, az inkretinalapú terápiák hatásmechanizmusát, valamint a klinikai fejlesztés alatt álló új kettős és hármas receptoragonistákat tekinti át.
Az elhízás megítélése az utóbbi években érdemben átalakult: a korábbi, elsősorban testtöbbletre épülő szemlélet helyett egyre inkább krónikus, multifaktoriális és progresszív betegségként értelmezik. A Lancet Diabetes & Endocrinology Bizottságának 2025-ös meghatározása szerint az elhízás a zsírszövet felszaporodását jelenti, amelyhez annak kóros eloszlása vagy működészavara társulhat. A megközelítés különbséget tesz preklinikai elhízás – amikor a fokozott adipositás már jelen van, de szervi és szöveti funkciózavar még nem mutatható ki – és klinikai elhízás között, amelyben a zsírtöbblet már szöveti, szervi vagy szisztémás károsodással jár.
A szerzők az elhízást adipositásalapú krónikus betegségként (adiposity-based chronic disease, ABCD) tárgyalják. Az állapot fokozza többek között a 2-es típusú diabétesz, a kardiovaszkuláris betegségek, a metabolikus diszfunkcióval társult zsírmájbetegség, a policisztás ovárium szindróma, az osteoarthritis és a mentális zavarok kockázatát. A közlemény szerint 2022-ben világszerte közel 3 milliárd ember élt túlsúllyal vagy elhízással; az érintett gyermekek és serdülők száma 1975 óta tízszeresére emelkedett.
A korábbi elhízásellenes gyógyszerek biztonságossági tanulságai
Az elhízás farmakoterápiájának történetét a hatásossági törekvések mellett jelentős biztonságossági korlátok is alakították. A szerzők adatai szerint 1964 óta 26 testsúlycsökkentő gyógyszert vontak ki a forgalomból. E készítmények többsége központi idegrendszeri monoaminerg útvonalakon hatott, és megközelítőleg 80%-ukat kedvezőtlen eseményekhez kapcsolódó esettanulmányok miatt vonták vissza.
A problémák között pszichiátriai zavarok, cardiotoxicitás és abúzuspotenciál szerepelt. Hét hatóanyagot – aminorex, benfluorex, fenfluramin, metamfetamin, fentermin, rimonabant és sibutramin – halálesetekkel hoztak összefüggésbe. A közlemény kiemeli, hogy ezek közül világszerte csak a fenfluramin és a dexfenfluramin forgalmazása tilos; a többi szer egyes országokban továbbra is elérhető. Ez a szabályozó hatóságok eltérő kockázat–haszon mérlegelésére utal.
A korai tapasztalatokból fakadó óvatosság a modern gyógyszerfejlesztésben is meghatározó. A szerzők szerint az új kezelési lehetőségek értékelésében a testsúlycsökkentés mértéke mellett a biztonságosság, a metabolikus hatások, a hosszú távú alkalmazhatóság és a hozzáférhetőség egyaránt lényeges szempont.
Jelenleg engedélyezett kezelések
Az Egyesült Államokban hosszú távú testsúlykezelésre jelenleg hat hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció rendelkezik FDA-engedéllyel: orlistat, fentermin/topiramát, naltrexon/bupropion, liraglutid, injekciós szemaglutid és tirzepatid. A közlemény az orális szemaglutidot is a hosszú távú elhízáskezelésben engedélyezett készítmények közé sorolja. A fentermin önmagában kizárólag rövid távú, legfeljebb 12 hetes alkalmazásra engedélyezett, 16 év felett.
Az orlistat reverzibilis lipázgátló; szájon át, főétkezésekkel együtt naponta háromszor alkalmazandó. Leggyakoribb mellékhatásai gastrointestinalis jellegűek. A fentermin/topiramát kombináció szimpatomimetikus amin és GABA-agonista, illetve glutamátantagonista mechanizmusokon keresztül hat. Emésztőrendszeri tünetek, ízérzészavar, paraesthesia, szédülés, insomnia és szájszárazság fordulhat elő.
A naltrexon/bupropion kombináció opioidreceptor-antagonista és noradrenalin-dopamin-visszavétel-gátló hatásmechanizmust egyesít. Titrálást igénylő, per os kezelés; a jelentősebb nemkívánatos hatások közé gastrointestinalis panaszok, fejfájás, szédülés, insomnia és szájszárazság tartoznak.
A liraglutid és a szemaglutid GLP-1-receptor-agonisták. A liraglutid naponta, a szemaglutid injekciós formája hetente egyszer adandó subcutan. A tirzepatid kettős GLP-1- és GIP-receptor-agonista, szintén heti egyszeri subcutan alkalmazással. Az inkretinalapú készítményeknél gastrointestinalis mellékhatások, gastrooesophagealis reflux, fáradtság, fejfájás és szédülés szerepelnek a gyakori nemkívánatos események között; a tirzepatidnál injekcióhelyi reakció, hajhullás és túlérzékenységi reakció is előfordulhat.
Az orális szemaglutid elhízásban vizsgált formája új terápiás lehetőséget jelent, mivel az első per os inkretinalapú opcióként javíthatja a hozzáférést és az adherenciát. Az OASIS 1 vizsgálatban a napi 50 mg-os dózis 68 hét alatt átlagosan 15,1%-os testsúlycsökkenést eredményezett, szemben a placebo mellett észlelt 2,4%-kal. Az OASIS 4 vizsgálatban a napi 25 mg szemaglutid mellett 13,6%-os, placebo mellett 2,2%-os átlagos testsúlycsökkenést mértek. A közlemény szerint a 25 mg-os orális dózis hatásossága hasonlónak bizonyult a STEP 1 vizsgálatban alkalmazott heti 2,4 mg subcutan szemaglutidéhoz.
Az inkretinhatás terápiás jelentősége
Az inkretinek szerepének felismerése abból a megfigyelésből indult, hogy az orális glükózbevitel azonos intravénás glükózterhelésnél nagyobb inzulinszekréciót vált ki. Az első azonosított inkretinhormon a GIP volt, de önmagában nem magyarázta teljes mértékben az inkretinhatást. A proglukagon szerkezetének 1983-as leírása igazolta, hogy a molekula a glukagon, az oxintomodulin és a glicentin mellett GLP-1-et és GLP-2-t is tartalmaz.
A GLP-1 felel meg az inkretinhormonok meghatározó kritériumainak: fokozza a glükózdependens inzulinszekréciót, gátolja a glukagonelválasztást, lassítja a gyomorürülést és mérsékli az étvágyat. Ezek a tulajdonságok alapozták meg a diabéteszben és elhízásban alkalmazott inkretinalapú gyógyszerek fejlesztését.
Központi idegrendszeri hatásuk során a GLP-1-receptorok aktivációja a hypothalamusban, az agytörzsi magvakban, valamint a mezolimbikus rendszer területein fokozza a teltségérzetet, csökkenti az étvágyat és mérsékli az ételek jutalmazó értékét. A perifériás hatások közé tartozik a gyomorürülés lassítása, a postprandialis teltségérzet elnyújtása, a glükózdependens inzulinfelszabadulás fokozása és a glukagonelválasztás gátlása. A szerzők szerint a GLP-1 a zsírszövetben és a májban a gyulladás mérséklésére és a lipidanyagcsere javítására is képes.
A többszörös hormonális útvonalakat célzó készítmények ezt a hatásrendszert bővítik. A GLP-1-agonizmus GIP-agonizmussal vagy -antagonizmussal, illetve glukagonreceptor-agonizmussal való kombinálása egyszerre befolyásolhatja az éhséget, az inzulinszekréciót, a lipidanyagcserét és az energiafelhasználást. A GIP-receptor agonizmusa és antagonizmusa eltérő mechanizmusokon át egyaránt hozzájárulhat a táplálékfelvétel csökkenéséhez és a testsúlyvesztéshez.
Fejlesztés alatt álló készítmények
A fejlesztési programok egyik iránya az orális GLP-1-receptor-agonistáké. Az orforglipron naponta egyszer szedhető, nem peptid jellegű GLP-1-receptor-agonista. Az ATTAIN-1 fázis III vizsgálatban, 72 hetes kezelés során dózistól függően 7,5–11,2%-os átlagos testsúlycsökkenést eredményezett, placebo mellett 2,1%-kal szemben. A szer előnye, hogy nincs gyógyszer–étel kölcsönhatása, így a nap bármely szakában bevehető.
A nagyobb dózisú, heti 7,2 mg szemaglutid a STEP UP fázis IIIb vizsgálatban diabétesz nélküli résztvevőknél 72 hét alatt 18,7%-os átlagos testsúlycsökkenést ért el; a standard, heti 2,4 mg-os dózis mellett ez 15,6% volt. A magasabb dózis biztonságossági profilja a vizsgálatban összevethetőnek bizonyult a standard dóziséval.
A GLP-1/glukagon kettős agonisták közül a survodutid 46 hét alatt 6,2–14,9%-os átlagos testsúlycsökkenést eredményezett. A mazdutid a GLORY-1 vizsgálatban 4 mg-os dózis mellett 11%-os, 6 mg mellett 14%-os testsúlycsökkenést ért el. Mindkét szer javította a hepatikus és metabolikus paramétereket is, ezért a szerzők szerint különösen jelentős lehet metabolikus diszfunkcióval társult zsírmájbetegség esetén.
A MariTide a cafraglutid GLP-1-agonista és a maridebart GIP-antagonista kombinációja. Fázis II vizsgálatában 52 hét után nem diabéteszes résztvevőknél 2,3–16,2%, diabéteszes betegeknél 8,4–12,3% közötti testsúlycsökkenést értek el. A készítmény havi egyszeri adagolása a betegkomfort és az adherencia szempontjából kedvező lehet; fázis III értékelése a MARITIME programban folyamatban van.
A szemaglutid és cagrilintid kombinációját tartalmazó CagriSema a REDEFINE-1 vizsgálatban 68 hét alatt 20,4%-os átlagos testsúlycsökkenést eredményezett, és mindkét monoterápiánál hatásosabbnak bizonyult. A REDEFINE-4 közvetlen összehasonlításában azonban nem teljesítette a tirzepatiddal szembeni noninferioritási kritériumot: a heti szemaglutid/cagrilintid 20,2%-os, a heti 15 mg tirzepatid 23,6%-os testsúlycsökkenést eredményezett.
A retatrutid GLP-1-, GIP- és glukagonreceptoron egyaránt ható hármas agonista. Fázis II vizsgálatban 48 hét alatt legfeljebb 24,2%-os átlagos testsúlycsökkenést értek el vele, placebo mellett 2,1%-kal szemben. A TRIUMPH fázis III program, valamint a tirzepatiddal végzett közvetlen összehasonlító vizsgálat eredményei határozzák meg a szer későbbi helyét a nem sebészi testsúlykezelésben.
Nem hormonális megközelítések is fejlesztés alatt állnak. A kannabinoid-1-receptor inverz agonistája, a monlunabant fázis IIa vizsgálatban 16 hét alatt, dózistól függően 6,4–8 kg-os testsúlycsökkenést ért el a placebóhoz képest. A bimagrumab activin II receptor ellen irányuló monoklonális antitest; vizsgálatban 6,5%-os testsúlycsökkenés mellett 3,6%-kal növelte a sovány testtömeget. Ez a tulajdonság különösen az idősebb, illetve sarcopenia szempontjából veszélyeztetett betegek esetében lehet jelentős.
A szerzők szerint az elhízás gyógyszeres kezelése a korábbi, alapvetően központi idegrendszeri étvágycsökkentő megoldásoktól az összetett metabolikus szabályozást célzó, inkretinalapú és több receptoron ható terápiák felé mozdult el. A klinikai fejlesztések célja nem kizárólag a nagyobb mértékű testsúlycsökkenés, hanem a hosszabb adagolási intervallum, az orális alkalmazhatóság, a jobb adherencia, valamint az egyes betegcsoportok igényeihez jobban illeszthető kezelés.
Forrás: Atal S, Agrawal C, Gupta R, Sadasivam B. Pharmacological management of obesity: Current landscape and emerging therapies. Indian Journal of Pharmacology. 2026;58:505–512. doi:10.4103/ijp.ijp_37_26.
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
