Megjelenés: 2025. 01. 24. | Frissítve: 2025. 01. 24.

A paracetamoltoxicitás és túladagolás diagnózisa, prognózisa és kezelése

A paracetamol (N-acetil-para-aminofenol) számos recept nélkül kapható gyógyszer hatóanyaga, amelyek között sok gyermekgyógyászati készítményt találhatunk. Vényköteles gyógyszerek közül szintén sok tartalmaz paracetamolt, ezért a paracetamol túladagolásának kockázata nem elhanyagolható.

hirdetés

A paracetamol fő toxikus metabolitját, az N-acetil-p-benzokinonimint (NAPQI) a máj citokróm P-450 enzimrendszere termeli; a májban tárolt glutation méregteleníti ezt a metabolitot. Az akut túladagolás kimeríti a glutationraktárakat a májban, ennek eredményeként a NAPQI felhalmozódik, hepatocelluláris nekrózist és potenciálisan más szervek (pl. vesék, hasnyálmirigy) károsodását okozva. Elméletileg az alkoholos májbetegség vagy az alultápláltság növelheti a toxicitás kockázatát, mivel a májenzimek előkondicionálása fokozhatja a NAPQI termelését, és mivel az alultápláltság (amely az alkoholisták körében is gyakori) csökkenti a glutation mennyiségét a májban. Alkoholbetegeknél azonban a paracetamol terápiás dózisai nem járnak májkárosodással.

A toxicitás kiváltásához az akut orális túladagolásnak 24 órán belül el kell érnie a 150 mg/kg-ot (felnőtteknél körülbelül 7,5 g). Az enyhe mérgezés nem mindig okoz tüneteket, és az akut paracetamolmérgezés tünetei általában enyhék a bevétel után 48 órán belül. A tünetek közé tartozik az anorexia, a hányinger, a hányás és a jobb felső hasi kvadráns fájdalma. Veseelégtelenség és hasnyálmirigy-gyulladás ugyancsak előfordulhat, esetenként májelégtelenség nélkül. 5 nap elteltével a hepatotoxicitás rendeződik vagy többszörös szervi elégtelenségig progrediál, ami végzetes lehet.

Az akut paracetamolmérgezés stádiumai
Stádium	Kialakulás időpontja	Tünet
I	0-24 óra	Anorexia, nausea, hányás
II	24-72 óra	Hasi fájdalom (gyakori), emelkedett AST, ALT, és ha a mérgezés súlyos, emelkedett bilirubin és PT
III	72-96 óra	Hányás, májelégtelenség, emelkedett AST, ALT, bilirubin és INR, esetenként veseelégtelenség és pancreatitis
IV	> 5 nap	A hepatotoxicitás vagy a többszörös szervi elégtelenség progressziójának megszűnése (halálos kimenetelű lehet)

Az akut mérgezés által okozott hepatotoxicitás valószínűsége és súlyossága előre jelezhető a bevett mennyiség, pontosabban a szérum paracetamolszint alapján. Ha az akut mérgezés ideje ismert, a Rumack-Matthew nomogram használható a hepatotoxicitás valószínűségének becslésére; ha az akut mérgezés ideje nem ismert, a nomogram nem használható.

Hagyományos vagy gyors hatású paracetamol (amely 7-8 perccel gyorsabban szívódik fel) egyszeri akut túladagolása esetén a plazmaszinteket a lenyelés után ≥ 4 órával mérik és a nomogramon ábrázolják. A ≤ 150 µg/ml-es (≤ 990 mikromol/l) koncentráció és a toxikus tünetek hiánya azt jelzi, hogy a hepatotoxicitás nagyon valószínűtlen. Az ettől magasabb koncentrációk potenciális hepatotoxicitást jeleznek. A nyújtott hatású paracetamol egyszeri akut túladagolásakor (amelynek 2 csúcs szérumszintje van körülbelül 4 óra különbséggel) a paracetamol szintjét ≥ 4 órával a lenyelés után és 4 órával ezt követően mérik, ha bármelyik koncentráció a Rumack-Matthew toxicitási vonal felett van, kezelés szükséges.

Ha a mérgezés megerősítést nyer vagy erősen gyanítható, vagy ha a lenyelés időpontja nem egyértelmű vagy ismeretlen, további vizsgálat szükséges. Májvizsgálatokat kell végezni, és súlyos mérgezés gyanúja esetén a protrombin időt is meg kell határozni. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) értékek korrelálnak a mérgezés stádiumával.

Kis mértékű transzaminázszint emelkedés (pl. a normál felső határának 2-3-szorosa) előfordulhat olyan felnőtteknél, akik napokig vagy hetekig szedik a paracetamol terápiás dózisait. Ezek az emelkedések átmenetinek tűnnek, általában néhány napon belül megszűnnek vagy csökkennek (még a paracetamol folyamatos használata esetén is), általában klinikailag tünetmentesek és valószínűleg jelentéktelenek.

A paracetamol/cisztein fehérje adduktok olyan új biomarkerek, amelyeket a paracetamol által kiváltott hepatotoxicitás indikátoraként fejlesztettek ki és forgalmaznak. Bár a biomarkerek jelezhetik a paracetamol expozíciót, nem utalnak egyértelműen paracetamol által kiváltott hepatotoxicitásra. Más biomarkerek, mint például a mikroRNS, a HMGB-1 és a keratin-18 vizsgálata folyamatban van.

A paracetamolmérgezés prognózisa

Megfelelő kezelés esetén a mortalitás nem gyakori.

A rossz prognosztikai mutatók 24-48 órával a lenyelés után az alábbiak mindegyikét tartalmazzák:

pH < 7,3 újraélesztés után
INR > 3
Szérum kreatinin > 2,6
III. vagy IV. stádiumú májenkefalopátia
Hypoglycaemia
Thrombocytopenia

Az akut paracetamoltoxicitás nem hajlamosítja a betegeket cirrhosisra.

A paracetamolmérgezés kezelése

Oralis vagy iv. N-acetil-cisztein
Aktív szén

Aktív szén adható, ha a paracetamol valószínűleg még a gyomor-bél traktusban van.

Az N-acetil-cisztein a paracetamolmérgezés ellenszere, egy glutation prekurzor, amely csökkenti a paracetamoltoxicitást a máj glutation raktárainak növelésével és potenciálisan más mechanizmusok révén. Segít megelőzni a májtoxicitás kialakulását azáltal, hogy inaktiválja a toxikus paracetamolmetabolitot, a NAPQI-t (N-acetil-p-benzokinon-imin), mielőtt az károsíthatná a májsejteket. Ez azonban nem fordítja vissza a májsejtek már bekövetkezett károsodását.

Akut mérgezés esetén N-acetilciszteint kell alkalmazni, ha a hepatotoxicitás a paracetamol dózisa vagy a szérumszint alapján valószínűsíthető. A gyógyszer akkor a leghatékonyabb, ha a paracetamol bevételét követő 8 órán belül adják be. 24 óra elteltével az antidotum előnye megkérdőjelezhető, de alkalmazni kell. Ha a toxicitás mértéke bizonytalan, acetil-ciszteint kell adni a toxicitás kizárásáig.

Az N-acetil-cisztein ugyanolyan hatásos intravénásan mint orálisan. Az iv. terápiát folyamatos infúzió formájában alkalmazzák. Infúziós folyadékként lehetőleg 5%-os glükózt kell használni. 0,9%-os nátrium-klorid-oldat is alkalmazható, ha az 5%-os glükóz nem bizonyul megfelelőnek. A teljes acetilciszteines kezelési ciklus 3 egymást követő intravénás infúzióból áll. Az adagokat egymás után, az infúziók közötti szünetek nélkül kell beadni. A betegnek 300 mg/ttkg teljes dózist kell kapnia egy 21 órás periódus alatt.

Az N-acetil-cisztein orális telítő adagja 140 mg/kg. Ezt az adagot 17 további 70 mg/ttkg adag követi 4 óránként. Az orális acetilcisztein 1:4 arányban hígítva adható szénsavas italban vagy gyümölcslében, és így is hányást okozhat. Hányás esetén antiemetikum alkalmazható. Ha a hányás az adag beadását követő 1 órán belül jelentkezik, az adagot meg kell ismételni. A hányás azonban elhúzódhat, és korlátozhatja a szájon át történő alkalmazást. Az allergiás reakciók ritkák, de orális és iv. alkalmazás során is előfordultak.

A májelégtelenséget szupportív módon kezelik. A fulmináns májelégtelenségben szenvedő betegeknél májátültetésre lehet szükség.

Masszív paracetamol túladagolás esetén azoknál a betegeknél, akik >50 gramm paracetamolt vettek be, súlyos metabolikus acidózis, letargia, kóma és hiperglikémia alakulhat ki a bevételt követő 4 órán belül. A pontos mechanizmus nem tisztázott. Az esetleírások sikeres kezelést írnak le folyamatos N-acetil-cisztein infúzióval, amíg a szérumban nem mutatható ki paracetamol. Nagy mennyiségű paracetamol lenyelésének sikeres kezeléséről számoltak be szakaszos hemodialízissel és folyamatos vénás hemodialízissel. Ajánlott konzultálni egy toxikológiai központtal vagy toxikológussal.

Krónikus paracetamolmérgezés

A krónikus túlzott használat vagy az ismételt túladagolás néhány betegnél hepatotoxicitást okoz. Általában a krónikus túladagolás nem öngyilkossági kísérlet, hanem a fájdalom kezelésére szolgáló túl nagy dózisok bevétele. A beteg lehet tünetmentes vagy az akut túladagolás során fellépő tünetek bármelyike felléphet.

Diagnózis

Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és szérum paracetamolszintek

A Rumack-Matthew nomogram nem használható, de a klinikailag jelentős hepatotoxicitás valószínűsége megbecsülhető az AST, ALT és szérum paracetamolszintek alapján.

Ha az AST és ALT szintek normálisak és a paracetamol szintje <10 mcg/ml (<66 mikromol/l), akkor nagyon valószínűtlen a jelentős hepatotoxicitás.
Ha az AST és ALT szintek normálisak, de a paracetamol szintje ≥10 mcg/ml (≥ 66 micromol/L), jelentős hepatotoxicitás valószínű. Az AST és ALT szinteket 24 óra elteltével újra meg kell határozni. Ha az ismételt AST és ALT szintek normálisak, nem valószínű jelentős hepatotoxicitás, ha az enzimszintek magasak, jelentős hepatotoxicitás feltételezhető.
ha a kezdeti AST és ALT szint magas, függetlenül a paracetamolszinttől, súlyos hepatotoxicitás feltételezhető.

Kezelés

N-acetil-cisztein

Az N-acetil-cisztein szerepe krónikus paracetamoltoxicitás kezelésében vagy bizonyított akut hepatotoxicitás esetén nem tisztázott. Elméletileg az antidotumnak lehet némi előnye, ha 24 órával a bevétel után adják be, ha maradék (nem metabolizált) paracetamol van jelen. A következő megközelítés nem bizonyult hatékonynak, de alkalmazható:

ha hepatotoxicitás lehetséges (ha az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje normális, és a paracetamol szintje kezdetben emelkedett), az első 24 órában 140 mg/kg orálisan telítő dózist és 70 mg/kg-ot szájon át 4 óránként kell alkalmazni. Ha az ismételt AST és ALT szintek (24 óra elteltével) normálisak, az N-acetil-cisztein alkalmazását abba kell hagyni. Ha az enzimszintek magasak, azokat naponta újra meg kell határozni, és az acetilciszteint addig kell alkalmazni, amíg az enzimszintek normalizálódnak.
Ha hepatotoxicitás valószínűsíthető (különösen, ha a kezdeti AST és ALT szint magas), teljes acetilcisztein kezelési rendet kell alkalmazni (azaz a fenti telítő dózist, majd 70 mg/ttkg dózist 4 óránként összesen 17-szer).

A prognosztikai tényezők hasonlóak az akut paracetamolmérgezéshez.