A krónikus, gyógyszer okozta májkárosodás előfordulási gyakorisága: szisztematikus áttekintés és metaanalízis

A gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI) az ismert gyógyszermellékhatások közé tartozik. Bár a klinikai kép többnyire akut májkárosodás, egyes betegeknél a laboratóriumi, képalkotó vagy szövettani eltérések tartósan fennmaradnak. A krónikus DILI pontos definíciója azonban nem egységes: a vizsgálatok jelentős része a májkárosodás kezdetétől számított hat hónapon túli perzisztenciát tekinti meghatározónak, míg más közlemények 12 hónapos küszöbértéket alkalmaznak. Ez a különbség a publikált előfordulási adatok összevethetőségét is korlátozza.

Zhang és munkatársai 24 kohorszvizsgálat eredményeit összesítették annak meghatározására, hogy a DILI milyen arányban válik krónikussá. Az elemzés fő megállapítása szerint a hat hónapon túl fennálló májkárosodás a DILI-esetek 14,09%-ában volt kimutatható. A 12 hónapos követési pontra vonatkozó összesített arány 7,95% volt.

Huszonnégy kohorsz eredményeit értékelték

A szerzők a PubMed, a Web of Science, az Embase és a Cochrane Library adatbázisaiban kerestek releváns tanulmányokat az adatbázisok indulásától 2025. július 11-éig. A metaanalízisbe angol nyelven közölt, lektorált kohorszvizsgálatok kerülhettek be, amelyekben DILI-t diagnosztizált betegek követése legalább hat hónapig tartott, és rendelkezésre álltak a krónikus DILI gyakoriságának becsléséhez szükséges adatok.

A kezdetben azonosított 8929 közlemény szűrését követően 41 tanulmány felelt meg a beválasztási feltételeknek. Ezek közül 17-et azért zártak ki, mert ugyanazon adatbázisból vagy betegpopulációból származó, időben átfedő adatokat közöltek. A végső elemzés 24 vizsgálatot fogott össze. A bevont kutatásokban DILI-diagnózissal rendelkező betegeket egészségügyi intézményekben vonták be; a követett betegszám vizsgálatonként 6 és 25.927 között változott.

A hat hónapos definíció mellett 14% a becsült arány

Hét olyan vizsgálat állt rendelkezésre, amelyben a feltételezett hepatotoxikus szert nem különítették el, és a krónikus DILI meghatározása a májkárosodás hat hónapot meghaladó fennállásán alapult. E tanulmányok összesített eredménye szerint a krónikus DILI incidenciája 14,09% volt (95%-os konfidenciaintervallum: 10,35–18,29%). Az eredmények között jelentős heterogenitás mutatkozott (I² = 80,76%).

A 12 hónapos követésen alapuló definíciót négy vizsgálat alkalmazta. Ebben az elemzésben a krónikus DILI összesített előfordulása 7,95% volt (95%-os konfidenciaintervallum: 5,16–11,24%), mérsékeltebb heterogenitás mellett (I² = 54,8%).

A két becslés közötti különbség arra utal, hogy a krónikus DILI gyakoriságát érdemben befolyásolja az alkalmazott időbeli kritérium. A szerzők szerint a definíció egységesítése alapvető feltétel lenne a betegség epidemiológiai adatainak összehasonlíthatóbbá tételéhez.

Az antimikrobiális szerekhez társuló esetek aránya hasonló volt

A 24 bevont vizsgálat közül 14 azonosította a krónikus DILI-hez kapcsolódó feltételezett gyógyszert vagy gyógyszercsoportot. Hat tanulmányban antimikrobiális szerrel összefüggő eseteket vizsgáltak. Az ezekből számított, hat hónapos kritériumon alapuló összesített incidencia 14,56% volt (95%-os konfidenciaintervallum: 10,86–18,65%), a vizsgálatok között heterogenitás nélkül (I² = 0%).

Az egyes publikációk további gyógyszercsoportokra vonatkozó adatokat is közöltek, de ezek nem képeztek egységes, nagyobb elemszámú alcsoportokat. A krónikus DILI előfordulása statinok mellett 18,18%, amiodaron esetén 16,67%, nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel összefüggésben 18,75% volt az adott egyedi vizsgálatokban. Intravénásan alkalmazott gyógyszerekhez társuló DILI esetén 12,50%-os, COVID–19 elleni mRNS-vakcinációhoz kapcsolódó esetekben szintén 12,50%-os arányt közöltek. Az alkoholhasználati zavar kezelésére adott gyógyszerekhez kapcsolt vizsgálatban nem észleltek krónikus esetet.

Két tanulmány értékelte a kínai gyógynövénykészítményekkel összefüggő DILI hosszú távú fennmaradását; az eredmények 12,43% és 31,97% között szóródtak. A szerzők hangsúlyozzák, hogy ez az adat mindössze két közleményen alapul, ezért a gyógynövényekhez társuló krónikus DILI prognózisának és lefolyásának tisztázására további kutatások szükségesek.

A hepatocellularis mintázat dominált

A hat hónap után is fennálló, gyógyszerspecifikusan nem elkülönített DILI-t elemző tanulmányok közül három közölt adatot a májkárosodás klinikai mintázatáról. Mindhárom esetben a hepatocellularis forma volt a leggyakoribb: aránya 50,00% és 72,73% között alakult a krónikus DILI-s betegcsoportokban.

Az elemzés ugyanakkor nem arra adott választ, hogy az induláskor hepatocellularis, cholestaticus vagy kevert mintázatú DILI milyen valószínűséggel válik később krónikussá. A rendelkezésre álló adatok csak a már krónikus esetek közötti mintázatmegoszlás meghatározását tették lehetővé. A szerzők kiemelik, hogy a cholestaticus és kevert formákhoz egyes korábbi tanulmányok hosszabb felépülési időt és nagyobb krónikussá válási kockázatot társítottak, ám ennek számszerű összevetésére a bevont közlemények adatai nem voltak elegendők.

A vizsgálati minőség befolyásolta a becslést

Az alcsoportelemzésben a vizsgálatok minőségi besorolása szignifikáns összefüggést mutatott a krónikus DILI gyakoriságával. A magas minőségű vizsgálatokban az összesített incidencia 17,94%, a közepes minőségűekben 10,29% volt. Ezzel szemben az országok jövedelmi kategóriája, a mintanagyság és a vizsgálat prospektív vagy retrospektív jellege nem mutatott statisztikailag igazolható kapcsolatot az incidenciával.

Felső közepes jövedelmű országokban – az elemzésben Kínában és Törökországban – a becsült előfordulás 14,60%, magas jövedelmű országokban – az Egyesült Államokban és Izlandon – 12,48% volt. A különbség nem bizonyult szignifikánsnak. A szerzők szerint a földrajzi eltérésekben a szocioökonómiai tényezők mellett a feltételezett hepatotoxikus szerek eltérő összetétele is szerepet játszhat.

Az érzékenységi elemzések során egyetlen vizsgálat kizárása sem változtatta meg érdemben a fő eredményt. Az Egger-teszt alapján publikációs torzításra utaló szignifikáns jel nem mutatkozott.

Korlátok és klinikai jelentőség

Az eredmények értelmezésekor számolni kell azzal, hogy a kínai vizsgálatok adták a teljes beteganyag túlnyomó részét, ami regionális reprezentációs torzítást okozhat. A hat hónapos definíció alapján végzett fő elemzésben a heterogenitás jelentős volt, de a szerzők nem tudták annak egyértelmű forrását azonosítani. A korlátozott számú bevont vizsgálat miatt metaregresszióra sem nyílt lehetőség.

További hiányosság, hogy az elemzésbe csak angol nyelvű tanulmányok kerültek be. A bevont publikációk alapján nem lehetett kiszámítani azt sem, hogy a krónikus DILI-s betegek között mekkora a cirrhosis vagy a májdaganat aránya.

A metaanalízis alapján a gyógyszer okozta májkárosodás nem minden esetben akut, maradéktalanul rendeződő esemény: a hat hónapot meghaladó májkárosodás a DILI klinikailag számottevő hányadában jelen van. A szerzők a DILI-s betegek hosszú távú nyomon követésének és kezelésének nagyobb hangsúlyát, valamint a krónikus DILI időbeli definíciójának egységesítését tartják szükségesnek.

Forrás: Zhang Y, Ren Y-L, Song X-R, He X-J, Wen X-Y. The incidence of chronic drug-induced liver injury: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology. 2026;17:1710414. doi:10.3389/fphar.2026.1710414.