A metformin és az empagliflozin hatékonysága és biztonságossága a krónikus vesebetegség progressziójában

Az eredmények arra utalnak, hogy mindkét szer képes lassítani a vesefunkció romlását 12 hónap alatt, és új rálátást adnak a metformin potenciális renoprotektív hatásaira is – akár nem diabéteszes populációban is.

Háttér: CKD és a farmakoterápia aktuális kérdései

A krónikus vesebetegség globális egészségügyi teher, amely világszerte mintegy 10%-os prevalenciával bír és a halálozás egyik kiemelt tényezője. A vesefunkció romlása nemcsak a végstádiumú veseelégtelenséghez vezethet, hanem fokozott kardiovaszkuláris rizikóval is társul.

A SGLT2-gátlók (pl. empagliflozin) az elmúlt években széles körben bizonyították renoprotektív hatásukat, különösen 2-es típusú diabéteszhez társuló CKD esetén.

A metformin viszont klasszikusan glükózcsökkentő szerként ismert, és bár számos mechanisztikus hipotézis utal antioxidáns, antifibrotikus és autophagiát moduláló hatásaira, klinikai CKD-specifikus adatok eddig ritkák voltak.

A MET-EMPA-CKD vizsgálat célja az volt, hogy közvetlen összehasonlítást tegyen lehetővé a metformin és az empagliflozin között, kontroll csoporttal kiegészítve, az eGFR-változás, albuminuria és mechanisztikus biomarkerek mentén.

Vizsgálati terv és módszerek

A 12 hónapos, multicentrikus, nyílt jellegű, randomizált kontrollált vizsgálatban 120, középsúlyos CKD-vel rendelkező felnőttet vontak be. A résztvevőket három karba sorolták:

• Metformin: napi 1000 mg kiegészítés a standard kezeléshez

• Empagliflozin: napi 10 mg kiegészítés a standard kezeléshez

• Kontroll: a standard terápia folytatása

A primer végpont a becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) változása volt. Másodlagos végpontok közé tartozott a vizelet albumin-kreatinin arány (uACR), profibrotikus és vesekárosodást jelző biomarkerek (pl. TGF-β1, KIM-1) valamint az autophagiával kapcsolatos beclin-1 szintek.

A vizsgálatba diabeteszes és nem-diabeteszes CKD-s betegek egyaránt bevonásra kerültek, lehetővé téve a kezelés hatásának alcsoportos elemzését is.

Főbb eredmények: eGFR és vesefunkció

A 12 hónapos követés végén mind a metformin, mind az empagliflozin csoportban szignifikánsan lassult az eGFR csökkenése a kontrollhoz képest.

• A metforminkezelésnél a módosított átlagos eGFR-különbség +8,91 ml/perc/1,73 m² volt (p < 0,001).

• Az empagliflozin esetében ez +5,1 ml/perc/1,73 m² volt (p = 0,03).

Ez a megfigyelés mind diabéteszes, mind nem diabéteszes alpopulációban fennállt, azonban a metformin hatása különösen nem diabéteszes betegeknél volt kifejezőbb.

Albuminuria és biomarkerek: mechanisztikus jelzések

Albuminuria (uACR)

Az albuminuria csökkenése a vesekárosodás jelentős markere. A vizsgálat mindkét terápiás karban jobb uACR-eredményeket mutatott, mint a kontroll, bár a vizsgálat nem volt kimondottan albuminuria-centrikus.

TGF-β1 és antifibrotikus hatások

A TGF-β1 egy jól ismert mediátor, amely összefügg a vesefibrózissal és krónikus gyulladással. Metforminkezelés esetén jelentős relatív csökkenés volt megfigyelhető TGF-β1 szintben a kontrollhoz képest (−28,8%, p = 0,003), ami antifibrotikus hatásra utalhat.

Autophagia és beclin-1

Az autophagia a sejtek stresszválaszában játszik szerepet, és összefüggésbe hozták a veseszövet regenerációs képességével. A metformin csoportban a beclin-1 jelentősen emelkedett (179,3% relatív változás, p = 0,003), ami potenciális kedvező sejtszintű mechanizmust jelezhet.

KIM-1 és empagliflozin

A KIM-1 olyan biomarker, amely tubularis sérülésre utal. Az empagliflozin szignifikánsan csökkentette a KIM-1 szinteket a kontrollhoz képest (−29%, p = 0,045), ami a tubularis védőhatással hozható összefüggésbe.

Metabolikus és biztonságossági paraméterek

A lipidprofil mindkét kezelési ágban kedvezőbb tendenciát mutatott a kontrollhoz képest, míg a szérum húgysavszintekben nem volt lényeges eltérés.

A mellékhatások gyakorisága nem különbözött lényegesen a három csoport között. Az empagliflozin esetében enyhébb, tolerálható fokozott vizelési gyakoriságot figyeltek meg, amely összhangban áll a SGLT2-gátlók ismert farmakodinámiájával.

Klinikai implikációk és jövőbeli irányok

Metformin újragondolása CKD-ben

A vizsgálat eredménye támogatja metformin renoprotektív potenciálját nemcsak diabetikus, hanem nem-diabetikus CKD-ben is. A mechanisztikus biomarkerek változásai további kutatást indokolnak a lehetséges antifibrotikus és autophagiát moduláló hatások feltárására.

Empagliflozin mint referencia

Az empagliflozin alkalmazása már jól megalapozott a CKD progressziójának lassításában, különösen diabéteszes betegeknél, és a jelen vizsgálatban is hatékony volt – különösen tubularis védőhatás indikációival.

Terápiás stratégia és kombináció lehetősége

A jövőbeni vizsgálatok számára kulcsfontosságú lehet a metformin és SGLT2-gátlók kombinált alkalmazásának értékelése, továbbá a hosszabb távú kimenetek (vesefunkció tartós megőrzése, végstádiumú veseelégtelenség incidenciája) összehasonlítása.

Összegzés

A MET-EMPA-CKD randomizált vizsgálat azt jelzi, hogy mind a metformin, mind az empagliflozin képes 12 hónap alatt lassítani a CKD progresszióját a standard kezelés kiegészítéseként. A metformin különösen nem diabéteszes betegeknél mutatott hangsúlyosabb hatást, és biomarkerek alapján potenciálisan antifibrotikus és autophagiát támogató mechanizmusokkal is bírhat. Az empagliflozin klasszikus tubularis védőhatása továbbra is releváns beavatkozás CKD kezelésében.

A fenti eredmények tágabb klinikai vizsgálatok és hosszabb követéses adatok fényében adhatnak új irányvonalat a CKD-s betegek farmakoterápiájában, különös tekintettel a metformin lehetséges renoprotektív szerepére.