A ferroptózis a vesebetegségek közös „metabolikus végrehajtója” – új diagnosztikai és terápiás irányok
Ez az összefoglaló egy, a vesebetegségekben szerepet játszó ferroptózis (vasfüggő, lipidperoxidációval hajtott szabályozott sejthalál) mechanizmusait és lehetséges klinikai célpontjait áttekintő közlemény fő üzeneteit foglalja össze.
A ferroptózis az utóbbi években azért került a figyelem középpontjába, mert több, egymástól távolinak tűnő renalis kórképben is ugyanazokra a csomópontokra fut rá: a vasanyagcsere zavarára, a membránlipidek peroxidációjára és az antioxidáns védelem kimerülésére. Ebből az következik, hogy a folyamat felismerése és célzott modulálása diagnosztikai markerek és betegségfázishoz igazított terápiás stratégiák irányába is utat nyithat.
A ferroptózis sajátosságai más sejthalálformákhoz képest
A ferroptózis a klasszikus apoptózistól eltérő, nem apoptotikus sejthalál, amelynek két biokémiai ismérve a vasterhelés és a membránlipidek peroxidációja. Citológiai szinten necrosisszerű jelenségek (membránintegritás-vesztés, sejtduzzadás), ultrastrukturálisan pedig jellegzetes mitokondriális eltérések (cristae-csökkenés/hiány, külső membránkárosodás) társulhatnak hozzá. A vese ebből a szempontból „érzékeny terep”: magas oxigénigénye és redox-homeosztázisának sérülékenysége miatt a vas–ROS–lipidperoxidáció tengely könnyebben billen kóros irányba.
A kórélettani tengelyek: vas, lipidek, antioxidáns védelem
A folyamat egyik döntő eleme a labile iron pool (LIP) növekedése, amely több úton is kialakulhat: a transzferrinreceptor-1 (TFR1) közvetítette vasfelvétel fokozódása, a ferritinofágia (NCOA4-függő ferritinlebontás), illetve a heme lebontásához kapcsolt HO-1 aktivitás egyaránt növelheti a biohasznosítható Fe2+ mennyiségét. A felszabaduló vas a Fenton-reakción keresztül ROS-képződést és oxidatív károsodást erősít, ami a lipidperoxidáció „üzemanyagává” válik.
A lipidoldalon a többszörösen telítetlen zsírsavakat (PUFA) tartalmazó foszfolipidek különösen sérülékenyek: az ACSL4–LPCAT3 útvonal előkészíti a peroxidációra fogékony lipidkészletet, míg LOX/CYP/COX-enzimek a peroxidációs lépéseket gyorsíthatják. A sejtek ferroptózis elleni fő védvonala az antioxidáns rendszerekhez kötődik, különösen a cystinimportot biztosító system Xc⁻ (SLC7A11/SLC3A2), a glutathion (GSH) és a GPX4 tengelyéhez. Emellett további „radikálcsapda” jellegű védőútvonalak is szerepet kapnak, például a FSP1–CoQ10 és a mitokondriális DHODH–CoQ rendszer.
A szabályozás komplexitását jelzi, hogy a p53 egyes helyzetekben a ferroptózis irányába tolhatja a rendszert (például SLC7A11 gátlásával), más környezetben viszont fékező hatású mechanizmusok is társulhatnak hozzá (például DPP4-hez kapcsolt folyamatokon keresztül).
Klinikai jelentőség vesekórképekben
A ferroptózis szerepe több vesebetegségben is felmerül, az akut vesekárosodástól (AKI) a krónikus átépüléssel járó kórképeken át a daganatos folyamatokig. AKI-ban különböző noxák (ischaemia–reperfúzió, sepsis, toxinok) redox-zavart és antioxidáns kimerülést hozhatnak létre, miközben a vasdiszreguláció és a lipidperoxidáció egymást erősítő hurkokat alakíthat ki. A tartós vagy ismétlődő károsodás a tubulointerstitialis gyulladás és fibrosis irányába terelheti a folyamatot, így a mechanizmus az AKI–CKD átmenetben is értelmezhető.
Fontos réteg a sejttípus-specifikus sérülékenység: a tubulussejtek, a podocyták és egyes immunsejtek eltérő módon reagálhatnak vas- és redoxterhelésre, ami a kórképen belüli „forró pontokat” is meghatározhatja. Az áttekintés több entitást is egymás mellé helyez (például diabéteszes nefropátia, interstitialis fibrosis, SLE-nephritis, ADPKD, kontrasztanyag-indukálta nephropathia, IgA-nefropátia, vesekövesség és RCC), ezzel azt a képet erősítve, hogy a ferroptózis nem egyetlen betegség „különlegessége”, hanem visszatérő patobiológiai minta.
Terápiás és diagnosztikai üzenet: célpontok, jelöltek, hiányzó láncszemek
A beavatkozási pontok logikája három irányba rendezhető: a vasfelvétel/vasraktározás és a LIP mérséklése; a lipidperoxidáció gátlása; illetve az antioxidáns védelmi rendszerek – különösen a GPX4-hez kapcsolt hálózatok – támogatása. A transzlációs példák között természetes vegyületek és repurposing jellegű szerek is megjelennek különböző vesebetegség-kontextusokban, valamint szó esik a kombinációs megközelítések lehetőségéről is. Ugyanakkor a klinikai átültetés előtt több akadályt is nevesít a közlemény: vese-specifikus, nem invazív biomarkerek hiánya; a ferroptózis és más sejthalálutak kölcsönhatásainak elégtelen feltárása; valamint a betegségstádium- és sejttípus-függő szabályozás tisztázatlansága.
Luo Y, Long M, Wu X, Zeng L. Targeting ferroptosis: novel therapeutic approaches and intervention strategies for kidney diseases. Frontiers in Immunology. 2025;16:1700004. doi: 10.3389/fimmu.2025.1700004.
