A PPI-kezelés és a felső tápcsatornai daganatok kapcsolatát vizsgálta egy új kutatás

Háttér és célkitűzés

A protonpumpagátlók (PPI-k) a savfüggő kórképek alapgyógyszerei, ugyanakkor számos megfigyeléses tanulmány felvetette, hogy a hosszú távú PPI-szedés összefügghet a felső gastrointestinalis (GI) daganatok – elsősorban a gyomorrák – gyakoribb előfordulásával. A szerzők kiemelik, hogy ezekben az elemzésekben gyakori torzító tényező az indikációs torzítás (a PPI-t eleve olyan tünetek/állapotok miatt kapják, amelyek a daganat kockázatával is együtt járhatnak) és a protopathiás torzítás (reverse causation, amikor a PPI-t a még diagnosztizálatlan daganat korai tüneteire kezdik el alkalmazni).

A vizsgálat célja az volt, hogy a PPI-használat és a felső GI daganatok közti kapcsolatot a tünetekhez kötött felírásból és az időzítésből adódó torzítások explicit kezelésével értékelje.

Módszertan: illesztett eset–kontroll vizsgálat, időablakos expozícióval

A szerzők retrospektív, illesztett eset–kontroll vizsgálatot végeztek a Leumit Health Services (LHS) izraeli egészségbiztosító elektronikus egészségügyi nyilvántartásai alapján. A vizsgálatba 18–80 éves betegeket vontak be, akiknél 2003 és 2024 között diagnosztizáltak újonnan (incidens esetek) felső GI daganatot (nyelőcső-, gyomor- vagy duodenumtumort). Összesen 875 esetet analizáltak, minden esethez 10 daganatmentes kontrollt illesztve (n=8750).

Az illesztés életkor, nem, etnikai hovatartozás, szocioökonómiai státusz és az LHS-be történő belépés éve szerint történt. A daganatos esetek azonosítása a Nemzeti Rákregiszter és az LHS BNO-kódolt diagnózisainak kombinálásával történt; a regiszterrel igazolt eseteknél a leggyakoribb szövettani típus az adenocarcinoma volt, és több tumor rosszul differenciáltnak bizonyult.

A PPI-expozíciót a patikai kiváltási adatokból határozták meg, legfeljebb 10 évre visszamenően, és több, a diagnózist megelőző időablakra bontva elemezték. A modellekben számos lehetséges zavaró tényező (pl. dohányzás, BMI, szocioökonómiai státusz, egészségügyi ellátás igénybevétele), továbbá a felső GI tünetekkel/állapotokkal összefüggő diagnózisok (pl. GERD, gastritis, peptikus fekély, hasi fájdalom) és a Helicobacter pylori státusz is szerepelt.

Eredmények: a „kockázat” a diagnózist közvetlenül megelőző időszakra esik

A nyers összehasonlításokban a PPI-használat gyakoribb volt a daganatos esetek között (pl. omeprazol és esomeprazol esetén is magasabb arányt találtak), és a felső GI panaszokhoz köthető diagnózisok (pl. peptikus fekély, gastritis, GERD, hasi fájdalom, H. pylori) szintén gyakrabban fordultak elő a daganatos csoportban. Amikor a szerzők olyan modelleket futtattak, amelyek nem korrigáltak kellően a tüneti indikációk mentén, a PPI-használat emelkedett daganatkockázattal társult.

A döntő megfigyelés azonban az időablakos elemzésekből származott: a legerősebb pozitív asszociáció a diagnózist megelőző 0–6 hónapos (különösen a legutolsó hónapok) időszakban jelentkezett, míg az egy évnél régebbi expozíciók esetében az összefüggés gyengült, illetve nem volt szignifikáns. Amikor a szerzők kifejezetten kizárták a diagnózist megelőző utolsó egy évet (lag-time), és egyidejűleg korrigáltak a tünetekhez/állapotokhoz kötődő diagnózisokra, nem találtak káros irányú kapcsolatot a PPI-használat és a felső GI daganat esélye között.

Sőt, a 3–10 évvel korábbi (tehát „távoli”) PPI-használat bizonyos hatóanyagoknál alacsonyabb daganateséllyel társult: omeprazol esetén a szerzők csökkent korrigált esélyhányadost (aOR) jeleztek (0,62; 95% CI 0,50–0,77), és hasonló irányt írtak le lansoprazolnál is (aOR 0,64; 95% CI 0,45–0,91). A tüneti/diagnosztikus háttér jelentőségét mutatja, hogy több GI-hez köthető diagnózis önmagában erős kapcsolatban maradt a daganattal (pl. peptikus fekély, hasi fájdalom, GERD, gastritis, H. pylori), még a teljesen korrigált modellekben is.

A szerzők érzékenységi elemzésben a receptkiváltások számával közelített kumulatív expozíciót is vizsgálták, és azt találták, hogy az időbeli mintázat érdemben nem változott; a távoli expozíció esetén a „protektív” irány a magasabb kumulatív használat mellett kifejezettebbnek látszott. Gyomorrákra szűkített alcsoport-elemzésben (701 eset, 7010 kontroll) az eredmények összhangban voltak a főanalízissel: az utolsó év kizárása és a tünetek szerinti korrekció után nem jelent meg emelkedett kockázat a PPI-használat mellett.

Értelmezés, erősségek és korlátok

A szerzők következtetése szerint a PPI-k és a felső GI daganatok közötti, korábban gyakran jelzett „káros” kapcsolat döntően a protopathiás torzítás és az indikációs torzítás következménye lehet: a PPI-t sokszor a daganat korai, még nem specifikus tüneteire kezdik adni, így a gyógyszerhasználat a közelgő diagnózis markere, nem pedig okozója. A vizsgálat erősségeként emelik ki a nagy, országos EHR-adatbázist, a patikai kiváltási adatok használatát, az illesztett elrendezést, valamint az expozíció időablakokra bontását és a tüneti diagnózisok széles körű bevonását a modellekbe.

Korlátként említik a reziduális torzítás lehetőségét, az étrendi adatok és a családi anamnézis hiányát, valamint azt, hogy a vény nélkül kapható (OTC) PPI-használat nem teljes körűen követhető. További megkötés, hogy a visszatekintés időtartama legfeljebb 10 év volt, így a nagyon hosszú lappangási idejű összefüggések esetén az elemzés érzékenysége korlátozott lehet.

Sawaid IO, Din Z, Golan E, Ruppin E, Golan-Cohen A, Green I, et al. Association between proton pump inhibitor use and upper gastrointestinal cancer: A matched case-control study accounting for reverse causation and confounding by indication. PLOS Medicine. 2026;23(1):e1004842. doi:10.1371/journal.pmed.1004842.