Egy mesterséges intelligencia által tervezett gyógyszerjelölt visszafordította a biológiai öregedést egy klinikai vizsgálatban
Egy IIa fázisú idiopátiás pulmonalis fibrosis-vizsgálat longitudinális szérumproteomikai adatain azt elemezték, hogy a TNIK-gátló rentoszertib alkalmazása milyen változásokkal társult hat, egymástól függetlenül fejlesztett proteomikai öregedési óra alapján.
A Nature Biotechnology folyóiratban megjelent elemzés a rentoszertib (ISM001-055) IIa fázisú klinikai vizsgálatából származó longitudinális Olink szérumproteomikai adatokat értékelte. A vizsgálók azt elemezték, hogy idiopátiás pulmonalis fibrosisban (IPF) a kezelés milyen, biológiai öregedéssel összefüggő proteomikai változásokkal járhat. Az adatokat a China National Center for Bioinformation adatbázisában, OMIX008341 azonosító alatt helyezték el.
A TNIK mint kettős célpont
A rentoszertib a TRAF2- és NCK-interacting kinase (TNIK) célpontjára fejlesztett kis molekulájú hatóanyag. A forráscikk szerint a TNIK-et az Insilico Medicine mesterségesintelligencia-alapú célpontazonosító platformja az öregedéssel és a fibrózissal összefüggésbe hozott új célpontként azonosította. Az öregedés ismérveinek értékelésében a TNIK hat jellemző tekintetében magas pontszámot ért el, ezért az alapvető öregedésbiológiai folyamatok és az IPF szempontjából egyaránt releváns célpontként priorizálták.
A rentoszertib molekuláját az Insilico generatív kémiai platformjával, a Chemistry42 rendszerrel tervezték. A vállalat szerint a célpont azonosításától a preklinikai jelölt kiválasztásáig mintegy 18 hónap telt el. A program preklinikai eredményeit 2024-ben publikálták a Nature Biotechnology folyóiratban.
A mostani elemzés a szerzők szerint olyan, lehetséges első kategóriájába tartozó gyógyszerjelölt klinikai értékelését képviseli, amelynél mind a célpont azonosítása, mind a molekula tervezése mesterséges intelligenciához kapcsolódott. Ezzel szemben az öregedéskutatási vizsgálatok jelentős része korábban már ismert, más indikációban alkalmazott gyógyszerek – például rapamycin vagy metformin – újrapozicionálását értékelte.
A IIa fázisú vizsgálat eredményei
A rentoszertib IPF-ben végzett IIa fázisú vizsgálatának eredményeit 2025-ben közölték a Nature Medicine folyóiratban. A vizsgálat elérte elsődleges biztonságossági végpontját, és dózisfüggő hatásossági tendenciát mutatott.
Az IPF követésében a forszírozott vitálkapacitás (FVC) alapvető légzésfunkciós mérőszám. A forráscikk felhívja a figyelmet arra, hogy egészséges, 65 év feletti személyeknél az FVC általában évente 20–50 ml-rel csökken, ezért ez a paraméter az öregedés egyik lehetséges fiziológiai biomarkereként is értelmezhető.
A korábban közölt eredmények szerint a naponta egyszer 60 mg rentoszertibet kapó betegek körében az FVC átlagosan 98,4 ml-rel javult. A placebocsoportban ezzel szemben átlagosan 20,3 ml-es FVC-csökkenést figyeltek meg; egy kiugró érték kizárásával a placeboágban 62,3 ml-es átlagos csökkenést közöltek.
A vizsgálati protokollba prospektíven építették be az ismételt szérumproteomikai mintavételt feltáró biomarker-elemzési céllal. A beszámoló szerint a proteomikai eredmények összhangban álltak a hatóanyag feltételezett antifibrotikus és gyulladáscsökkentő aktivitásával.
Hat proteomikai öregedési óra eredménye
A jelen elemzésben 42 résztvevő, összesen 2841 fehérjére kiterjedő szérumproteomikai profilját vizsgálták. A becsült biológiai életkor meghatározására hat, egymástól függetlenül fejlesztett öregedési órát használtak: a ProtAge, az OrganAge kronológiai életkorra és mortalitásra fejlesztett változatait, a PAC, az ipfP3GPT és a PAOPAC modelleket.
Az alkalmazott modellek módszertana és tanítási célja különbözött. A modellek között hagyományos gépi tanulási, illetve mélytanulási eljárások is szerepeltek, továbbá egyes modellek a kronológiai életkor, mások a halálozási kockázat előrejelzésére készültek. A forráscikk szerint mind a hat modell a becsült biológiai életkor csökkenését jelezte a rentoszertibbel kezelt betegek körében a placebóhoz viszonyítva.
A legerőteljesebb hatást a naponta kétszer 30 mg-os kezelési csoportban, a negyedik héten észlelték. Ebben a csoportban az öregedési órák hozzávetőlegesen 3–4 évvel alacsonyabb becsült biológiai életkort mutattak; az egyik modell esetében az eltérés elérte a 6 évet.
A tüdőfunkció és az öregedési jel viszonya
A forráscikk szerint a legerősebb FVC-javulással társuló dózis nem egyezett meg azzal, amelynél a proteomikai öregedési órák a legkifejezettebb biológiaiéletkor-csökkenést mutatták. A szerzők ezt úgy értelmezték, hogy a rentoszertibhez társuló öregedésbiológiai aktivitás részben független lehet a légzésfunkció javulásától, és nem kizárólag a betegségállapot változásának következménye.
A közleményben idézett Michael Levitt szerint ugyanakkor ez a vizsgálat még nem alkalmas annak egyértelmű elkülönítésére, hogy a jel a lassabb öregedést, vagy elsősorban a kezelés hatására javuló tüdőállapotot tükrözi. Az idézett szakértő ezt a kérdést egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatokban tartaná tisztázhatónak.
Fehérjeexpressziós változások
A résztvevők proteomikai mintázatait 55 319 UK Biobank-profillal is összevetették. Az összehasonlítás szerint a rentoszertib a korral tipikusan összefüggő fehérjeexpressziós pályák irányával ellentétes változásokat idézett elő.
A szerzők a hatóanyagot szenomorf szerként jellemezték. A rentoszertib a sejtszeneszcencia több fontos közvetítőjének tekintett EREG, ESM1, IGFBP4, ITGA2, MMP10, MMP13 és SPP1 fehérjék csökkenésével társult. Mérséklődött továbbá az akcelerált öregedéssel kapcsolatba hozott növekedésifaktor-jelátviteli útvonalak, köztük az RTK–PI3K- és a RAS–ERK-útvonal aktivitása, miközben antioxidáns folyamatok és a koleszterin-anyagcsere változását is leírták.
Öregedési biomarkerek a gyógyszerfejlesztésben
A tanulmány egy olyan keretrendszert is javasol, amelyben a betegségspecifikus klinikai vizsgálatokban az öregedéssel és a sejtszeneszcenciával összefüggő biomarkereket előre meghatározott, feltáró végpontként gyűjtik. A szerzők szerint ez később biomarker-minősítéshez vagy összetett klinikai végpontok kialakításához vezethet az FDA Biomarker Qualification Program, illetve az FDA–NIH BEST keretrendszerének figyelembevételével.
A megközelítés célja, hogy a geroprotektív potenciállal rendelkező jelöltek már a betegségekre összpontosító klinikai fejlesztés során azonosíthatók legyenek, a korábban engedélyezett készítmények utólagos újrapozicionálása helyett. A rentoszertib IPF-indikációban III. fázisú klinikai vizsgálatba lépett.
Forrás: Zhavoronkov A, et al. Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment. Nature Biotechnology. 2026. doi:10.1038/s41587-026-03286-y
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
