Kutatók azonosítottak egy korábban ismeretlen, rendkívül toxikus amiloid-béta oligomer típust

A tudósok felfedezték, hogy egy kísérleti gyógyszer, az NU-9, egerekben blokkolja ezt a korai károsodást, és csökkenti a betegség progressziójával összefüggő gyulladást. A kezelést a tünetek megjelenése előtt alkalmazták, a betegséget a legkorábbi stádiumában célozva meg. A kutatók szerint ez a megközelítés átalakíthatja az Alzheimer-kór megelőzésének és kezelésének módját.

A kutatás során a Northwestern tudósai azonosítottak egy korábban ismeretlen, rendkívül toxikus amiloid-béta oligomer altípust – peptidek toxikus klasztereit –, amelyek úgy tűnik, hogy a legkorábbi agyi elváltozásokat idézik elő, beleértve a neuronális diszfunkciót, a gyulladást és az immunsejtek aktiválódását.

A kísérleti gyógyszer, egy NU-9 nevű kis molekulájú vegyület, csökkentette ezt a toxikus amiloid-béta oligomer altípust, és drámaian csökkentette az általa okozott károsodást az Alzheimer-kór egérmodelljében.

A kutatók reménykednek abban, hogy az Alzheimer-kór kezdetén bekövetkező változások kezelésével az NU-9 potenciálisan megelőzheti, vagy jelentősen késleltetheti a neuronok pusztulásához vezető események kaszkádját.

„Az Alzheimer-kór évtizedekkel a tünetek megjelenése előtt elkezdődik, olyan korai eseményekkel, mint a toxikus amiloid-béta oligomerek felhalmozódása a neuronokban és a gliasejtek reaktívvá válása, jóval azelőtt, hogy a memóriavesztés nyilvánvalóvá válna” – mondta Daniel Kranz, a Northwestern Egyetem munkatársa, a tanulmány első szerzője.

„Mire a tünetek megjelennek, a háttérben álló patomechanizmus már előrehaladott állapotban van. Valószínűleg ez a fő oka annak, hogy számos klinikai vizsgálat kudarcot vallott, mert túl későn kezdődnek. Tanulmányunkban a tünetek megjelenése előtt alkalmaztuk az NU-9-et, modellezve ezt a korai, tünetek előtti időszakot.”

Az NU-9 kifejlesztése

Az NU-9 körülbelül 15 éves kutatás eredménye, 2021-re hatékonyságot mutatott az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) állatmodelljeiben, eltávolítva a toxikus SOD1 és TDP-43 fehérjéket, és helyreállítva a felső motoros neuronok működését. 2024-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalától (FDA) engedélyt kaptak az ALS humán klinikai vizsgálatainak megkezdésére.

Silverman, Klein és Kranz 2025 elején kimutatták, hogy az NU-9 hatékony lehet az Alzheimer-kórral szemben is. Az előző tanulmányban az NU-9-ről kimutatták, hogy képes eltávolítani a laboratóriumban tenyésztett agysejtekben található mérgező amiloid-béta oligomereket a hippocampusból, amely a tanulás és az emlékezés szempontjából kritikus fontosságú terület.

„Mind az ALS, mind az Alzheimer-kór esetén a sejtek mérgező fehérjék felhalmozódásától szenvednek” – mondta Klein. „A sejtek rendelkeznek egy mechanizmussal, amellyel megszabadulnak ezektől a fehérjéktől, de ez a mechanizmus károsodik olyan degeneratív betegségekben, mint az ALS és az Alzheimer-kór. Az NU-9 helyreállítja azt az útvonalat.”

Új kutatás a hatásosság értékelésére

A gyógyszer Alzheimer-kór kezelésében rejlő potenciáljának további vizsgálata érdekében a csapat értékelte az NU-9 hatékonyságát a legkorábbi károsodások megállításában. Az új vizsgálatban a kutatók NU-9-et alkalmaztak az Alzheimer-kór preszimptómás egérmodelljénél. Az egerek 60 napon keresztül napi orális adagot kaptak.

Az eredmények meglepőek voltak. Az NU-9 jelentősen csökkentette a korai reaktív asztrogliózist, egy gyulladásos reakciót, amely jellemzően jóval a tünetek megjelenése előtt elkezdődik. Az asztrocitákhoz kötődő toxikus amiloid-béta oligomerek száma is zuhanásszerűen csökkent. A TDP-43 fehérje egy abnormális formájának mennyisége – a neurodegeneratív betegségek egyik jellemzője, amely a kognitív károsodásokhoz kapcsolódik – szintén meredeken csökkent.

„Ezek az eredmények lenyűgözőek” – mondta Klein. „Az NU-9 kiemelkedő hatással volt a reaktív asztrogliózisra, ami a neuroinflammáció lényege, és a betegség korai stádiumához kapcsolódik.”

A javulás az agy több régióját is érintette, ami arra utal, hogy az NU-9 agy teljes területén gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik.

Váratlan felfedezés

Miközben a NU-9-et preszimptomatikus egérmodellben vizsgálták, a kutatócsoport egy váratlan dologra bukkant. A tudósok évtizedekig úgy vélték, hogy az amiloid-béta oligomerek mérgezőbbek, mint a plakkokat alkotó nagyobb amiloid-béta fibrillumok, amelyek később jelennek meg az Alzheimer-kórban. De nem minden amiloid-béta oligomer egyforma. A Northwestern tudósai felfedeztek egy egyedülállóan problémás altípust.

„Azonosítottunk egy olyan amiloid-béta oligomer altípust, amely a betegség nagyon korai szakaszában megjelenik a neuronokban és a közeli reaktív asztrocitákon” – mondta Kranz. „Ez potenciálisan a korai Alzheimer-kór kialakulásának egyik kiváltó oka lehet.”

Az ACU193+ altípusról, amelyet az ACU193 antitest mutat ki, a tudósok megállapították, hogy a stresszes neuronokban már korán megjelenik. Ezután ezek az oligomerek a közeli asztrociták felszínére vándorolnak, majd amikor az ACU193+ oligomerek az asztrocitákhoz kapcsolódnak, gyulladásos kaszkádot indíthatnak el, amely az egész agyban szétterjed, jóval a memóriavesztés kezdete előtt.

Potenciális profilaxis

Az NU-9 ezt az altípust célozta meg és drámaian csökkentette, ami arra utal, hogy a gyógyszer különösen értékes lehet az Alzheimer-kór legkorábbi stádiumában, amikor a beavatkozás a leghatékonyabb. Az altípus csökkentésével az NU-9 potenciálisan megakadályozhatja az asztrociták aktiválódását.

Bár az agy frontvonalbeli válaszadóiként szolgálnak, az asztrociták destruktívvá válnak, amikor reaktív állapotba kerülnek. Ez a destruktív viselkedés károsítja a szinapszisokat, gyulladásos molekulákat szabadít fel és felgyorsítja a neurodegenerációt. Ennek a folyamatnak a megállítása lehet az egyik leghatékonyabb módja az Alzheimer-kór progressziójának lassítására.

Kranz és Silverman a stratégiát a rák és a szívbetegségek megelőzésére irányuló korai beavatkozási megközelítésekhez hasonlította.

„Van néhány korai diagnosztikai vérvizsgálat az Alzheimer-kór kimutatására fejlesztés alatt” – tette hozzá Klein. „A cél a jobb korai diagnosztika – kombinálva egy olyan gyógyszerrel, amely már a kezdetekkor megállíthatja a betegséget.”

A kutatócsapat jelenleg további Alzheimer-kór modellekben teszteli az NU-9-et, beleértve egy késői kezdetű betegség állatmodelljét, amely jobban tükrözi a tipikus emberi öregedést.

Daniel L. Kranz, Omar de Leon Velez, Emel Ulupinar, P. Hande Ozdinler, Richard B. Silverman, William L. Klein. Identification of a glia‐associated amyloid β oligomer subtype and the rescue from reactive astrogliosis by inhibitor NU‐9. Alzheimer\'s, 2025; 21 (12) DOI: 10.1002/alz.70968