Az inzulinrezisztenciához kapcsolódó hiperinzulinémia diabetogén folyamatai összefüggésben állnak a vastagbélrákkal

Az epidemiológiai vizsgálatok következetesen pozitív összefüggést mutattak ki a 2-es típusú cukorbetegség és a vastagbélrák között, a metaanalízisek szerint 1,2-1,5-szeresére nőtt a kockázat a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők körében.

Bár a közös kockázati tényezők, mint például az öregedés, az életmódbeli viselkedés, az elhízás és az egészséget meghatározó társadalmi tényezők valószínűleg hozzájárulnak ehhez az összefüggéshez, egyre több bizonyíték utal arra, hogy a 2-es típusú cukorbetegségre jellemző diszglikémiás környezet közvetlen mechanisztikus szerepet játszhat a vastagbélrák kockázatában.

A tanulmány háttere és célja

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és a colorectalis carcinoma (CRC) közötti epidemiológiai kapcsolat jól dokumentált: a diabeteses populációban szignifikánsan nagyobb a colorectalis daganat kialakulásának esélye, mint a nem diabetesben szenvedők körében. Mindazonáltal a konkrét patogenetikai mechanizmusok – azon belül is a különböző diabetogén folyamatok konkrét szerepe – korábban kevéssé voltak tisztázva.

Az említett kutatás a legnagyobb eddigi genetikai adatkészletet (GECCO és CCFR konzorciumok adatbázisai) használja, amelyben 129.420 európai származású résztvevő genetikai és klinikai adatai szerepelnek, köztük 58.531 colorectalis rákos eset és 70.889 kontroll.

Diabetogén folyamatok: genetikai pontszámok használata

A T2DM nem egységes betegség, hanem több, részben átfedő metabolikus eltérésből álló komplex kórkép. A kutatók nyolc úgynevezett „partitioned polygenic score” (PPS) genetikai markert állítottak össze, amelyek arra szolgálnak, hogy biológiailag releváns patofiziológiai folyamatokat reprezentáljanak, többek között:

• Inzulin szekréciós elégtelenség,

• Inzulinrezisztencia különböző formái, beleértve a zsíranyagcserével és elhízással összefüggő hiperinzulinémiát.

Ezeknek a PPS-eknek az értékei minden résztvevő genetikai adataiból számítottak, és az egyes PPS-ek asszociációját vizsgálták colorectalis rák kockázatával (beleértve a korai kezdődést is).

Főbb eredmények

1. Inzulinrezisztencia-függő hiperinzulinémia és CRC

A legmeghatározóbb megfigyelés az volt, hogy az inzulinrezisztenciához kötődő – hiperinzulinémiával társuló – genetikai PPS-ek különösen erős kapcsolatban állnak a colorectalis rák rizikójával. Ez a kapcsolat akkor is fennállt, amikor statisztikailag kontrollálták az olyan klasszikus rizikófaktorokat, mint életkor, nem, testtömegindex (BMI), dohányzás vagy alkoholfogyasztás.

Konkrét számadatok:

• A PPS legmagasabb decilisében lévők körében 1,13–1,15-ször nagyobb valószínűséggel alakult ki colorectalis daganat, mint a legalacsonyabb decilisben lévőknél.

2. Korai onset colorectalis rák és genetikai hajlam

A hiperinzulinémia típusú PPS-ek emellett kapcsolatba hozhatók a korai (50 év alatti) colorectalis rák kialakulásával is. Különösen az elhízással és adiposus szövetekkel kapcsolatos hiperinzulinémiás genetikai score mutatott erős korrelációt ebben a csoportban.

3. Nem minden diabetogén mechanizmus hozható összefüggésbe a CRC-vel

Ellentétben a hiperinzulinémia-kapcsolt mechanizmusokkal, az inzulinszekréciós elégtelenségre vagy a hiperinzulinémia nélküli inzulinrezisztenciára jellemző PPS-ek nem mutattak szignifikáns kapcsolatot a colorectalis rák kockázatával.

Mit jelentenek ezek az eredmények a klinikai gyakorlat számára?

Mechanisztikus megértés finomítása

Ezek az új adatok azt sugallják, hogy nem csupán a diabetes diagnózisa, hanem a diabetes mögött meghúzódó konkrét metabolikus mechanizmusok is befolyásolhatják a rák kockázatát. Ez a megközelítés elmozdulást jelent a fenotípus-szintű megfigyeléstől a patogenetikai mechanizmusok felé.

Rizikóbecslés és prevenció

A jövőben a genetikai profilokra épülő PPS-ek akár a személyre szabott colorectalis rák rizikóbecslés eszközeként is szolgálhatnak, különösen olyan egyéneknél, akik T2DM-ben vagy metabolikus szindrómában érintettek. Ezen túlmenően a genetikai rizikó és környezeti tényezők (pl. BMI) együttes vizsgálata segítheti a prevenciós stratégiák finomhangolását.

Korai diagnózis támogatása

Tekintettel arra, hogy a hiperinzulinémia-kapcsolt PPS-ek a korai onset colorectalis daganat kialakulásával is kapcsolatba hozhatók, a genetikai markerek bevonása a screening-programok korábbi indítását is megalapozhatja.

Korlátok és további kutatási irányok

Bár a tanulmány nagyszámú, harmonizált genetikai adatot használt, a genetikai összefüggések nem feltétlenül tükrözik a környezeti és életmódi tényezők teljes spektrumát. További vizsgálatokra van szükség annak feltárására, hogy az egyes mechanizmusok hogyan befolyásolják kölcsönösen egymást és hogyan módosítják a daganatkockázatot különböző populációkban.

Összegzés

• A colorectalis rák és a 2-es típusú diabetes mellitus közötti kapcsolat komplex, és nem minden diabetogén mechanizmus játszik egyaránt szerepet.

• A inzulinrezisztencia-függő hiperinzulinémia genetikai markerei különösen erősen kapcsolódnak a colorectalis daganat létrejöttének magasabb esélyéhez, beleértve a korai kezdetű formákat is.

• Ezek az eredmények újabb mechanisztikus perspektívát kínálnak a daganatos rizikó megértéséhez és előrejelzéséhez, potenciálisan hozzájárulva személyre szabott prevenciós stratégiák kialakításához.

Zhou, X., Sevilla-Gonzalez, M., Phipps, A.I. et al. Diabetogenic processes for insulin resistance-linked hyperinsulinaemia are associated with colorectal cancer. Diabetologia (2025). https://doi.org/10.1007/s00125-025-06631-z