B szerocsoportú Neisseria meningitidis elleni széleskörű védelem H-faktor kötő fehérje alkalmazásával

Az invazív meningococcus megbetegedést (IMD) okozó Neisseria meningitidist a baktérium poliszacharid tokja alapján különböző szerocsoportokba sorolják. A legtöbb IMD-esetért az A, B, C, W és Y szerocsoportok felelősek, ezen belül sok régióban a B szerocsoport (MenB) okozza a megbetegedések jelentős hányadát.

A hordozófehérjékkel konjugált tokpoliszacharidot tartalmazó vakcinák fejlesztése az A, C, W és Y szerocsoportok esetében már sikeres volt, viszont a MenB poliszacharid rossz immunogenitása miatt a B szerocsoport esetében alternatív antigénekre fókuszáltak a vakcinafejlesztés során. A jelenleg elérhető két MenB vakcina (MenB-4C és MenB-fHbp) egyaránt tartalmaz H-faktor kötő fehérjét (fHbp), ami a baktérium túléléséhez szükséges felszíni fehérje. A MenB-4C egyéb antigének mellett a B-alcsaládba tartozó fHbp-t tartalmazza, a MenB-fHbp vakcina esetében pedig kétféle, egy A- és egy B-alcsaládba tartozó fHbp antigén került alkalmzásra lipidált formában. Az fHbp magas immunogenitású fehérje, mely a két forgalomban lévő MenB vakcina által kiváltott antitest-termelés baktericid aktivitásának a fő célpontja. Mindkét vakcina esetében a legfontosabb fehérjekomponens, mivel az fHbp-specifikus antitestek minden alcsaládban széles körű védelmet nyújtanak, szemben más meningococcus antigénnel, amelyek korlátozott védőhatással rendelkeznek a különböző baktériumtörzsek esetében. A MenB-fHbp vakcina lipidált formában tartalmazza a két alcsaládból származó H-faktor kötő fehérjét. Ennek jelentősége, hogy a lipidált fHbp által kiváltott immunválasz jobb keresztreakciós profillal rendelkezik, mint a nem lipidált formák. Így összességében a MenB-fHbp vakcina esetében a mindkét alcsaládból bevont lipidált fHbp variánsok bevonása várhatóan széles körű védelmet biztosít a különböző meningococcus törzsekkel szemben.

A megbetegedéseket kiváltó szerocsoportok megoszlása térben, időben és a korcsoportok szerint eltérőek. 2017-ben a MenB az Egyesült Államokban az esetek 38%-áért, az Európai Unióban az esetek 51%-áért volt felelős. Az idősebb serdülők és a fiatal felnőttek (16-23 év között) körében a MenB-törzsek az Egyesült Államokban 2017-ben az esetek 70%-áért voltak felelősek, szemben a teljes populáció esetében észlelt 38%-kal.

A betegség kezdeti nem specifikus megjelenése, gyors progressziója és a súlyos vagy akár halálos kimenetel valószínűsége miatt az invazív meningococcus betegség prevenciójának elsődleges stratégiája a vakcináció. A tisztított poliszacharid és poliszacharid-fehérje konjugált vakcinák alkalmazása sikeres volt az A, C, W és Y szerocsoportok által okozott megbetegedések prevenciójában. A MenB poliszacharid rossz immunogenitása miatt viszont a MenB prevenciójában más megoldást kellett keresni. A széles körű védelmet biztosító MenB-vakcina kifejlesztése során kritikus fontosságú volt, hogy a védőoltásban olyan antigéneket alkalmazzanak, melyek a betegséget okozó törzsek közül minél többel szemben védelmet nyújthatnak.

Az ideális MenB-vakcina antigénnel szembeni elvárások hasonlóak voltak az A, C, W és Y szerocsoportú vakcinák poliszacharid kapszulájához olyan tekintetben, hogy minden keringő és betegséget okozó MenB-törzsben nagy mennyiségben megtalálható legyen. Ezen kívül legyen stabil, azaz teljes mértékben megtartott maradjon a különböző törzsek között vagy olyan funkcionális antitesteket indukáljon, amelyek minden természetben megtalálható és betegséget okozó antigénvariánssal szemben védő hatású. A H-faktor kötő fehérjét mind a MenB-4C, mind a MenB-fHbp fejlesztése során potenciális MenB vakcina antigénként azonosították. A korai MenB-4C kutatások során az fHbp-t genetikai elemzés segítségével azonosították, míg a kezdeti MenB-fHbp vizsgálatokban kombinált biokémiai és immunológiai szűrési megközelítéssel.

A MenB-4C-ben található fHbp antigén a B-alcsalád variáns rekombináns, nem lipidált verziója. A korai MenB-4C értékelésekben a rekombináns B alcsaládba tartozó fHbp önmagában való alkalmazása nem indukált funkcionális antitesteket az A variánsú alcsaládba tartozó FHbp-t expresszáló törzsekkel szemben. A végleges MenB-4C formulációt megelőző későbbi kutatások alátámasztották, hogy a nem lipidált fHbp-t egy másik proteinnel (GNA2091) fúzionálva az immunogenitás javult, de ez a vizsgált három törzs közül csak kettőnél jelentkezett. Csecsemőkön végzett korai klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a nem lipidált, fúziós fHbp proteint és NHBA-t, illetve NadA-t is tartalmazó vakcinák által kiváltott immunválaszok nem indukáltak erős immunreakciót bizonyos MenB törzsekkel szemben, ezért sem az fHbp, sem a többi vakcina antigén nem indukált védő hatású antigéntermelést ezekkel a törzsekkel szemben, különösen a heterológ (nem vakcina azonos) törzsekkel szemben.

Az fHbp antigénként történő fejlesztése a MenB-4C-től eltérő utat követett. A preklinikai vizsgálatokban a lipidált fHbp magasabb baktericid antitest titereket indukált, mint a nem lipidált fHbp antigének. A B-alcsalád lipidált fHbp variánsai más, vizsgált B-variánsokkal keresztreaktív szérum baktericid antitesteket (SBA) indukáltak és az A-alcsalád variánsaival szemben is mutattak bizonyos mértékű keresztreaktivitást. A válaszreakciók ugyanakkor gyengébbek voltak, mint a B-alcsalád variánsaival szembeniek, ami arra utal, hogy a monovalens, lipidált B-alcsalád antigén nem volt elégséges a széles körű lefedettség biztosításához az A-alcsalád fHbp antigénjeit hordozó törzseivel szemben.

A lipidált A-alcsalád variánsainak alkalmazása magas keresztreaktivitású immunválaszokat indukált az A-alcsaládon belül is, illetve bizonyos mértékű keresztreaktivitást a B-alcsalád variánsaival szemben. Ezen adatok alapján a MenB-fHbp végleges formulációja két lipidált fHbp variánst tartalmaz – minden alcsaládból egyet -, így a MenB-fHbp formuláció várhatóan szinte az összes invazív MenB izolátummal szemben indukálhat antitest-termelést.

A MenB-fHbp vakcina esetében a korai értékelések igazolták, hogy az fHbp lipidálás kritikus fontosságú volt az immunogenitás fokozása érdekében, és megteremtette annak a lehetőségét, hogy csupán két fHbp antigén segítségével létrehozható legyen egy széles körben hatékony vakcina.

Mindkét vakcinával kapcsolatban további tapasztalatokra van szükség annak érdekében, hogy az fHbp vakcinaantigénként való alkalmazásának gyakorlati vonatkozásairól több információ álljon rendelkezésre. A jelenleg fejlesztési fázisban lévő, alternatív fHbp-alapú vakcinák potenciális alkalmazása ugyancsak segítheti az ismeretek bővítését.


Forrás: J. Findlow, C. D. Bayliss, P. T. Beernink et al., Broad vaccine protection against Neisseria meningitidis using factor H binding protein, Vaccine, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.08.031

 

Anyag lezárás dátuma: 2020. 11. 04.
A cikkszemlét a Pfizer Kft. támogatta.

Szerző:

PHARMINDEX Online