A metformin alkalmazása diabéteszben alacsonyabb glaukómakockázattal társult

A diabétesz mellitus a glaukóma ismert kockázati tényezője, miközben a metformin e betegcsoport széles körben alkalmazott terápiája. Emiatt korábbi megfigyeléses vizsgálatokban nehezen volt elkülöníthető a készítmény esetleges védőhatása a diabéteszhez, a glikémiás kontrollhoz, a betegség időtartamához, az intraocularis nyomáshoz és a párhuzamos antidiabetikus kezelésekhez kapcsolódó kockázatoktól. A rendelkezésre álló adatok ráadásul ellentmondásosak voltak: egyes amerikai és rotterdami eredmények kedvező összefüggést jeleztek, indiai és dél-koreai tanulmányok viszont nem találtak szignifikáns kapcsolatot.

Három módszer egy kérdés vizsgálatára

A szerzők ezért három, egymást kiegészítő megközelítést választottak. Elsőként a UK Biobank adatbázisában olyan diabéteszes résztvevőket követtek, akiknél a kiinduláskor sem glaukóma, sem glaukómagyanú nem állt fenn. Másodszor külön metaanalízisben értékelték a kohorsz- és keresztmetszeti vizsgálatokat. Harmadszor gyógyszercélpontra irányuló mendeli randomizációval vizsgálták, hogy a metformin öt ismert célpontjának genetikailag közelített módosítása összefügg-e a primer nyitott zugú glaukóma kockázatával.

A UK Biobank félmilliós populációs kohorszából 24 206 diabéteszes személy került az elemzésbe. Átlagéletkoruk 59,9 év volt, 60 százalékuk férfi. A résztvevők átlagosan 12,1 éves követése alatt 841 esetben, azaz a populáció 3,5 százalékában diagnosztizáltak glaukómát; az incidencia 2,87/1000 személyévnek felelt meg. A kiinduláskor 12 582 résztvevő, az elemzett csoport 52 százaléka alkalmazott metformint.

Alacsonyabb incidencia a korrigált elemzésben

Az európai származású, 21 258 főt számláló csoportban a metformin alkalmazása önmagában, illetve csak életkorra és nemre korrigálva még nem társult szignifikánsan alacsonyabb glaukómaincidenciával. A többi antidiabetikum alkalmazását is figyelembe vevő, majd a derék–csípő arányra, dohányzásra, alkoholfogyasztásra, társadalmi deprivációra, a diabétesz időtartamára, HbA1c-re, társbetegségekre, valamint lipidcsökkentő és antihipertenzív kezelésre tovább korrigált modellben azonban 19 százalékkal kisebb volt az incident glaukóma kockázata metformin alkalmazása mellett (HR: 0,81; 95%-os CI: 0,67–0,97; p=0,019).

A teljes, egyéb származási csoportokat is magában foglaló elemzés ugyanezt az eredményt adta (HR: 0,81; 95%-os CI: 0,69–0,97; p=0,018). Az intraocularis nyomásról is rendelkezésre álló adatokkal bíró alcsoportban a nyomásérték további bevonása mellett is fennmaradt az összefüggés. Ugyanakkor maga a metformin alkalmazása és az intraocularis nyomás között nem igazolódott szignifikáns kapcsolat. Az intraocularis nyomást a kiinduláskor mindössze egyszer mérték, ami korlátozza ennek az eredménynek az értelmezhetőségét.

Metaanalízis és genetikai adatok

A metaanalízisbe hat tanulmány került. A kohorszvizsgálatok együttesen 19 százalékos kockázatcsökkenést mutattak (RR: 0,81; 95%-os CI: 0,72–0,93; p=0,002), jelentős heterogenitás nélkül. Ennek az összesített becslésnek azonban 57,3 százalékát a jelen UK Biobank-vizsgálat adta; annak kizárásával az asszociáció már nem volt szignifikáns. A keresztmetszeti vizsgálatokban a kisebb kockázat irányába mutató tendencia nem érte el a szignifikanciaszintet, és az eredmények között jelentős heterogenitás volt. Az összes vizsgálat együttes értékelése sem adott szignifikáns eredményt. A korábbi adatokkal összevont elemzésben az intraocularis nyomásra sem mutatkozott szignifikáns metforminhatás.

A gyógyszercélpont-MR elemzés 59, megfelelő erősségű genetikai variánst alkalmazott. A metformin öt ismert célpontjának genetikai variánsokkal közelített módosítása – a HbA1c egy szórásnyi csökkenésének megfelelő farmakológiai hatásra skálázva – 34 százalékkal alacsonyabb primer nyitott zugú glaukóma-kockázattal társult (OR: 0,66; 95%-os CI: 0,46–0,94; p=0,022). Az eredmény véletlen hatású modellben is hasonló maradt. Az elemzés az adott biológiai útvonalak érintettségét közelíti, nem a HbA1c közvetlen kauzális hatását vagy a metformin teljes gyógyszerhatását méri; intraocularis nyomásra ebben a vizsgálatban sem igazolódott kapcsolat.

Értelmezési korlátok

A szerzők preklinikai adatok alapján több lehetséges mechanizmust említenek, köztük a retinális ganglionsejtek és a trabecularis hálózat védelmét. A jelen eredményekből azonban nem dönthető el, hogy a megfigyelt összefüggésben szerepet játszik-e az intraocularis nyomás csökkenése, illetve milyen mértékben különíthető el a metformin hatása az alternatív antidiabetikus terápiákhoz vagy a kezelési csoportok metabolikus különbségeihez társuló kockázatoktól.

A kohorszban a glaukómát egészségügyi nyilvántartások ICD-kódjai alapján azonosították, ami a tényleges incidencia alulbecsléséhez vezethetett. A gyógyszerszedést a kiinduláskor önbevallás alapján rögzítették; dózisra, kezelési időtartamra és adherenciára nem állt rendelkezésre adat. A prospektív vizsgálat a primer glaukóma altípusait sem tudta részletesen elkülöníteni, míg a genetikai elemzés kifejezetten primer nyitott zugú glaukómára vonatkozott. A metformin öt célpontjára korlátozott genetikai megközelítés a szöveti hozzáférhetőséget, az adagolást és a kezelés időtartamát sem képes modellezni.

A három elemzési forma következetesen a metformin és az alacsonyabb glaukómakockázat kapcsolatát jelezte diabéteszben, de az ok-okozati viszony és a klinikai alkalmazhatóság tisztázásához különböző származású populációkban végzett, megfelelően tervezett randomizált klinikai vizsgálatok szükségesek.

Forrás: Xue és mtsai: Metformin and Glaucoma. Ophthalmology Science, 2026; 6(4).