Diabéteszes retinopathia: a kezelés a tartósabb, több célpontú megoldások felé mozdul el

Összetett pathomechanizmus

A diabéteszes retinopathia progresszív neurodegeneratív és microvascularis retinalis betegség, a diabetes mellitus súlyos szövődménye. A nonproliferatív diabéteszes retinopathia sokáig tünetmentes lehet, ezért könnyen felismeretlen marad. A folyamat proliferatív diabéteszes retinopathiába vagy diabéteszes makulaödémába torkollhat; előbbi üvegtesti vérzést, tractionalis retinaleválást és neovascularis glaucomát is okozhat, végül maradandó látásvesztéshez vezethet.

A betegség kialakulásában több, egymással összefonódó jelátviteli út vesz részt. A hyperglykaemia aktiválja a hexózamin-bioszintetikus útvonalat, megzavarja a poliolút működését, serkenti a protein-kináz C aktivitását és fokozza az előrehaladott glikációs végtermékek képződését. E folyamatok a reaktívoxigén-gyökök túltermelődésén keresztül oxidatív stresszt okoznak.

Az oxidatív stressz gyulladásos választ vált ki, emelve többek között az interleukin-1, az interleukin-6 és a tumornekrózis-faktor-alfa szemészeti szintjét. A retinalis sejtkárosodás és a szöveti hypoxia angiogenetikus faktorok — elsősorban VEGF és inzulinszerű növekedési faktor-1 — felszaporodásával jár. Az érkárosodás, a fokozott permeabilitás, a pericytavesztés és a basalis membrán degradációja végül a vér-retina gát sérüléséhez és neovascularisatióhoz vezet.

A retinalis neuronok is érzékenyek az oxidatív stresszre és a gyulladásra. Degenerációjuk vagy apoptózisuk látásfunkció-romlást idézhet elő, ezért a diabéteszes retinopathia nem kizárólag éreredetű kórfolyamatként értelmezhető. A többtényezős pathogenezis megmagyarázza, miért nem hoz minden esetben tartós választ az egyetlen mechanizmust célzó kezelés.

A jelenlegi terápia határai

A látást veszélyeztető diabéteszes retinopathia ellátása szisztémás, gyógyszeres és beavatkozásos stratégiákat egyesít. A szisztémás kezelés alapját a glykaemiakontroll, a vérnyomás rendezése és a lipidcsökkentő kezelés képezi. Szemészeti oldalról metabolikus regulátorok, antioxidánsok, a mikrokeringést javító szerek, anti-VEGF-készítmények és kortikoszteroidok, továbbá retinalis lézerfotokoaguláció és vitrectomia alkalmazható.

A szerzők szerint a rendelkezésre álló beavatkozások jelentős része elsősorban a betegség következményeit, a neovascularisatiót és az ödémát célozza. Kevésbé képes közvetlenül módosítani a diabéteszes retinopathia alapvető metabolikus, gyulladásos és microvascularis folyamatait. A korai, hatékony intervenció hiánya sok esetben késői stádiumú, invazív kezeléshez vezet.

A diabéteszes makulaödéma első vonalbeli gyógyszeres kezelését a VEGF-gátlók adják. A bevacizumab valamennyi VEGF-A-formát köti; a ranibizumab a VEGF-A-izoformákat és biológiailag aktív bomlástermékeiket gátolja. Az aflibercept rekombináns fúziós fehérje, amely a VEGF-A és VEGF-B mellett a placentaris növekedési faktor blokkolására is képes. Klinikai vizsgálatok igazolták e szerek látásjavító hatását diabéteszes makulaödémában.

A hagyományos anti-VEGF-kezelések legfontosabb korlátja a rövid hatástartam. A gyakori intravitreális injekciók és az ismétlődő terápiamódosítások költségesek, szervezési és pszichés terhet rónak a betegekre. A cikk a terápiás hatástalanságot, illetve a rezisztencia kialakulásának lehetőségét is a hosszú távú ellátás nehézségei közé sorolja.

Hosszabb hatású VEGF-gátlás

Az újabb biológiai készítmények célja a tartósabb VEGF-szuppresszió, ritkább injekcióigény és több kórélettani útvonal egyidejű befolyásolása. A faricimab bispecifikus monoklonális antitest, amely a VEGF-A mellett az angiopoietin-2-t is gátolja. A kettős célzás az érstabilitás fokozását és a vascularis szivárgás mérséklését szolgálja.

Tizenkét klinikai vizsgálat eredményeinek összegzése alapján a faricimab átlagosan 6,1–10,4 hetes injekciós intervallumot tett lehetővé. Hosszabb, hat hónapot meghaladó követés során a kezelt betegeknél fennmaradó látásélesség-javulást, valamint a centrális makulavastagság, a retinalis folyadék és a pigmentepithel-leválás csökkenését közölték. A szer a cikk szerint az intravitreális kezelés tartósságának fokozására kifejlesztett, klinikai használatban lévő megoldás.

Az RC28-E fejlesztés alatt álló bispecifikus antitestként a VEGF-A és a fibroblast növekedési faktor-2 ellen hat; jelenleg II. fázisú klinikai vizsgálatban szerepel. Ez az irány a szerzők értékelése szerint jelzi, hogy a diabéteszes retinopathia jövőbeli gyógyszeres kezelésében a több célpontú biológiai szerek különösen fontos szerepet kaphatnak.

A brolucizumab egy VEGF-A elleni, egyláncú variábilis fragmentum. Kis, 26 kDa-os molekulatömege miatt megközelítőleg 11-szer magasabb moláris dózisban alkalmazható, mint az aflibercept. Három randomizált kontrollált vizsgálat 1253 diabéteszes makulaödémás betegének adatait értékelő szisztematikus áttekintés és metaanalízis alapján a funkcionális eredményekben nem bizonyult rosszabbnak az afliberceptnél, anatómiai paraméterekben pedig kedvezőbb eredményt ért el.

A brolucizumab kezdeti, 6 hetes adagolási intervalluma 8–12 hétre bővíthető. Ez a kezeléshez való adherenciát javíthatja, mérsékelheti a kezelési terhet, és a szerzők szerint hosszú távon jobb látási kimenetelt eredményezhet. Diabéteszes makulaödémában azonban elengedhetetlen a hosszas monitorozás, ezért a készítmény tartós hatásosságának és biztonságosságának teljes tisztázásához további, kiterjesztett utánkövetés szükséges.

Integringátlók és alternatív célpontok

Az integrinek sejtfelszíni adhéziós molekulák, amelyek kapcsolatot teremtenek az extracelluláris mátrix és az intracelluláris actinváz között. A diabéteszes retinopathia pathogenezisében az RGD-kötő integrinek — különösen az alfa-v-béta-3, az alfa-v-béta-5 és az alfa-5-béta-1 — gyulladásos és angiogenetikus folyamatokban játszanak szerepet.

Az antiintegrin-terápia előnye lehet, hogy a gyulladást és az angiogenezist egyszerre gátolja. Ez tartósabb terápiás választ adhat, mint a kizárólag VEGF-gátláson alapuló stratégia, de az ilyen készítmények többsége még klinikai fejlesztés alatt áll; hosszú távú hatásosságuk és biztonságosságuk nem tekinthető véglegesen igazoltnak.

A risuteganib négy, kulcsfontosságú RGD-integrint gátló szintetikus peptid. Egy II. fázisú vizsgálatban a diabéteszes makulaödémás betegek kezdeti bevacizumab-injekciót kaptak, majd három hónapon át havonta risuteganibet. A kezelés nem bizonyult rosszabbnak a havi bevacizumabnál, hatása az utolsó beadást követően 12 hétig tartott. Egy randomizált, kettős vak kontrollált vizsgálatban a 32 héten át kétszer adott, 1,0 mg-os risuteganib-kezeléshez nem társult súlyos, gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény.

A THR-687 kis molekulájú, több RGD-integrint gátló hatóanyag. I. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus dóziseszkalációs vizsgálatában egyszeri intravitreális beadás mellett a legjobb korrigált látóélesség átlagosan 8,3 betűvel javult, a centrális subfieldvastagság pedig 43,9 mikrométerrel csökkent; az eredmények legalább három hónapig fennmaradtak. A II. fázisú vizsgálat ugyanakkor nem teljesítette elsődleges végpontját.

Az invazivitás mérséklése érdekében más adagolási formákat is vizsgálnak. Az EGT022 hatóanyagú EG-Mirotin rekombináns, RGD-t tartalmazó disintegrin, amely az alfa-IIb-béta-3 és alfa-v-béta-3 integrinekhez kötődik. A II. fázisú vizsgálat a szubkután alkalmazás kivitelezhetőségét és biztonságosságát támasztotta alá, és a korai retinalis ischaemia, illetve a vascularis permeabilitás javulásának lehetőségét vetette fel nonproliferatív retinopathiában.

Az alfa-v-béta-3-integrint célzó SF0166 szemcsepp III. fázisú vizsgálatában 44 diabéteszes makulaödémás beteg vett részt. Huszonnyolc napos alkalmazás után a betegek 38 százalékánál, az 56. napon pedig 55 százalékánál csökkent a centrális retinalis vastagság. Az OTT166 szemcsepp több integrint — alfa-v-béta-3, alfa-v-béta-6 és alfa-v-béta-8 — céloz; Ib fázisú vizsgálatban a diabéteszes retinopathiás betegek 37 százalékánál észleltek biológiai aktivitást.

A helyileg alkalmazott integringátlók biztonságossága és tolerálhatósága kedvezőnek tűnik, klinikai hatásosságuk azonban egyelőre elmarad az intravitreális készítményekétől. A szerzők ezt elsősorban a korlátozott ocularis biohasznosulással magyarázzák, és a gyógyszerbejuttatási technológiák fejlesztésének szükségességét hangsúlyozzák.

Egyéb farmakológiai irányok

A nem VEGF-alapú gyógyszerfejlesztés további célpontjai közé tartozik a dopamin-D2-receptor, a Rho/Rho-asszociált protein-kináz jelátvitel, a plazmakallikrein és a retinalis sejtszeneszcencia. Ezek az utak a diabéteszes retinopathia különböző komponenseit — az érszivárgást, a gyulladást, a vasodilatációt, a neurodegenerációt és a kóros angiogenezist — befolyásolhatják.

A dopamin-D2-receptor-antagonista levosulpirid növeli az intraocularis angiostatinszintet és gátolja a retinalis hyperpermeabilitást. Egy II. fázisú randomizált vizsgálatban nyolchetes per os alkalmazása javította a látási és anatómiai kimeneteleket diabéteszes makulaödémában; a hatást az angiostatin fokozódásával és a VEGF-expresszió csökkenésével hozták összefüggésbe. Klinikai alkalmazásának egyik akadálya a gyenge biohasznosulás.

A Rho-asszociált protein-kináz jelátviteli út a transzformáló növekedési faktor-béta egyik downstream kaszkádja, és részt vesz a diabéteszes retinopathia progressziójában. A ROCK-gátló fasudil intravitreális adását a konvencionális kezelésre refrakter betegekben vizsgálták. Az eredmények alapján a szer biztonságos és a látásfunkció szempontjából mérsékelten hatékony lehet, de anatómiai javulást nem mutatott következetesen.

A kallikrein-kinin rendszer szintén elősegítheti a retinopathia előrehaladását. A bradykinin downstream jelátvitele gyulladást, értágulatot és vascularis szivárgást fokoz. A THR-149 a bradykininfelszabadító plazmakallikrein hatékony gátlója. I. fázisú vizsgálatban intravitreális alkalmazása kedvező biztonságosságot és tolerálhatóságot, valamint a legjobb korrigált látóélesség javulása alapján előzetes hatásosságot mutatott; egy II. fázisú vizsgálat viszont nem érte el a kitűzött végpontot.

A szenolitikus kezelés a diabéteszes retinában felhalmozódó szeneszcens sejtek eltávolítását célozza. A foselutoclax, más néven UBX1325, a sejtek túlélését támogató BCL-xL fehérje gátlásán keresztül mérsékli a gyulladást és a vascularis szivárgást. Két II. fázisú, prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban anti-VEGF-kezelésre nem reagáló, előrehaladott diabéteszes makulaödémában egyszeri intravitreális injekció legalább 18–24 hétig tartó, betegségmódosító hatást biztosított jelentős nemkívánatos események nélkül.

A foselutoclax a közlemény szerint a neurodegeneráció szempontjából is sajátos értékkel bír, és jövőbeli alternatívát jelenthet az anti-VEGF-terápiával szemben. E lehetőség klinikai gyakorlatba ültetéséhez azonban további megerősítő vizsgálatok szükségesek. A szerzők valamennyi új célzott készítmény esetében hangsúlyozzák, hogy a preklinikai eredmények és a korai fázisú humán vizsgálatok transzlációs értéke korlátozott lehet.

Szteroidimplantátumok szerepe

Az intravitreális szteroidok a diabéteszes makulaödéma kialakult másodvonalbeli kezelését jelentik. A kortikoszteroidok több támadásponton gátolják a gyulladást: mérséklik a gyulladásos faktorok termelődését, stabilizálják a vascularis endothel- és retinalis pigmentepithelsejtek membránját, valamint tight junction kapcsolatait. E hatások a vér-retina gát helyreállítását és a makularis folyadék felszívódását segíthetik.

A szteroidok a VEGF-expressziót is csökkenthetik, gátolják a leukocyták migrációját és adhézióját, továbbá antifibrotikus hatást fejthetnek ki. Emiatt proliferatív diabéteszes retinopathiában kiegészítő kezelésként, illetve vitrectomia előtt is értékesek lehetnek. A tartós alkalmazást azonban a jól ismert szemészeti nemkívánatos hatások korlátozzák.

A klinikai gyakorlatban triamcinolon-acetonid, dexamethason és fluocinolon-acetonid alkalmazható. Az intravitreális triamcinolon javíthatja a látást és csökkentheti a makulavastagságot refrakter diabéteszes makulaödémában, de a szuszpenzió egyenetlen intraocularis eloszlása, az instabil gyógyszerkoncentráció, valamint a cataracta és glaucoma kockázata kedvezőtlen tényező. Egyszeri intravitreális beadás után átlagos eliminációs felezési ideje 18,6 nap, vitrectomizált szemekben pedig 3,2 nap volt.

A dexamethason-implantátum biodegradábilis, lassú hatóanyag-leadású eszköz. Perzisztáló diabéteszes makulaödémában a vizsgálatokban egyetlen implantátum javította a legjobb korrigált látóélességet; a terápiás hatás a 90. napon tetőzött és akár 180 napig fennmaradt. A dexamethason alacsonyabb lipophilitása miatt a trabecularis hálózatban és a lencsében kevésbé halmozódik fel, ami relatíve mérsékelheti az intraocularis nyomásemelkedés és a cataractaprogresszió kockázatát.

A fluocinolon-acetonid-implantátum nem biodegradábilis eszköz, amely napi 0,2 mikrogramm hatóanyagot bocsáthat ki, legfeljebb 36 hónapon keresztül. Két összevont vizsgálatban azoknál a diabéteszes makulaödémás betegeknél, akiket korábban lézerfotokoagulációval kezeltek, az implantátum nagyobb arányban eredményezett több mint 15 betűs látásélesség-javulást 24 és 36 hónapnál, mint az álkezelés. Hosszú jelenléte ugyanakkor fokozhatja a cataracta, a glaucoma és az implantátumhoz kapcsolódó szövődmények kockázatát.

Lézer és gyógyszerbejuttatás

A retina lézerkezelése továbbra is a diabéteszes retinopathia ellátásának része, ugyanakkor a hagyományos fotokoaguláció retinalis károsodással járhat. A küszöb alatti mikropulzus-lézer rövid, szakaszos energialöketekkel célozza a retinalis pigmentepitheliumot, miközben arra törekszik, hogy ne okozzon látható retinakárosodást.

A szerzők a küszöb alatti mikropulzus-lézert nagy pontosságú, kedvező biztonságosságú, noninvazív és költséghatékony kiegészítő eljárásként írják le. Jelentősége különösen a kombinációs kezelésekben növekedhet, ahol az intravitreális gyógyszeres terápia hosszú távú eredményességét támogathatja. A módszer klinikai értékelését ugyanakkor lassabb hatáskezdet, korlátozottabb hatásosság, valamint az optimális lézerparaméterek és betegkiválasztási szempontok bizonytalansága nehezíti.

A nanotechnológián alapuló gyógyszerhordozók a szemészeti gyógyszerbevitel új lehetőségét kínálják. Céljuk a gyógyszerek célzott, kontrollált és tartós felszabadítása, amely csökkentheti az ismételt intravitreális beadások szükségességét. A fejlesztés előrehaladását azonban a gyártási költségek, a potenciális biológiai toxicitás, az immunogenitás, a retinalis célzás és a szemszövetekbe jutás nehézségei korlátozzák.

Precíziós betegkövetés

A diabéteszes retinopathia terápiája a szerzők értékelése szerint a személyre szabott és precíziós medicina irányába alakul. A kezelés sikerét a jövőben nem kizárólag a morfológiai stádiumbesorolás alapján mérhetik: a multimodális diagnosztika, a biomarkeralapú korai figyelmeztető rendszerek és a mesterséges intelligenciával támogatott, széles körű szűrés is a követés részévé válhat.

A betegellátás célja így a késői szövődmények kezelése helyett egyre inkább a progresszió korai fékezése, a hosszú távú kezelés fenntarthatósága és az invazív beavatkozások mérséklése lehet. A cikk összegzése szerint a több célpontot érintő biológiai gyógyszerek, a tartós hatóanyag-leadás, a kombinációs megközelítések, a kevésbé invazív gyógyszerbejuttatás és az egyénre szabott kezelési rend együtt alakíthatják a diabéteszes retinopathia következő terápiás korszakát.

Forrás: Hu X, Cha Z, Lu A, et al. Current Landscape and Future Perspectives of Diabetic Retinopathy Therapy: Pharmacological Targets, Precision Laser Technology, and Clinical Evidence. MedComm. 2026;7:e70849. doi:10.1002/mco2.70849.