A GLP-1-receptor-agonisták és SGLT-2-gátlók kombinációs terápiájának hatásossága 2-es típusú cukorbetegségben

A GLP-1-receptor-agonisták (GLP-1-RA) és a nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátlók (SGLT2-gátlók) eltérő, egymást kiegészítő hatásmechanizmusuk révén a 2-es típusú diabétesz mellitus (T2DM) korszerű kezelésének meghatározó gyógyszercsoportjai. Mindkét osztály javítja a glikémiás kontrollt, és kardiovaszkuláris, renális, illetve májvédő előnyökkel is rendelkezik. Együttes alkalmazásuk gyakorlati eredményességéről és a kedvező glikémiás válasz előrejelzőiről azonban korlátozott mennyiségű real-world adat áll rendelkezésre.

Ezt a hiányt célozta az olaszországi tercier diabétesz- és obezitáscentrumban végzett retrospektív vizsgálat, amely 549, GLP-1-RA- és SGLT2-gátló-kombinációban részesülő T2DM-beteg adatait elemezte. A betegek 2021 januárja és 2023 júniusa között kezdték meg a kombinált kezelést; az elemzés a második innovatív antidiabetikum hozzáadásakor rögzített kiindulási adatokra, valamint a 6–9 hónappal későbbi rutinellenőrzés eredményeire épült.

Egyénre szabott válaszkritériumok

A vizsgálat elsődleges végpontja nem egységes HbA1c-csökkenési küszöb volt, hanem az alkalmazott gyógyszermolekula várható hatásához igazított válasz. A szerzők a korábbi közlemények alapján a következő HbA1c-csökkenéseket tekintették elvártnak: injektábilis szemaglutid esetén 1,3 százalékpontot, dulaglutid és orális szemaglutid esetén 1,0 százalékpontot, elnyújtott hatású exenatidnál 0,9 százalékpontot, míg empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin vagy ertugliflozin hozzáadásakor 0,6 százalékpontot.

A dózisspecifikus elemzést a terápiás kombinációk heterogenitása miatt nem végezték el. A dózisokat a mindennapi gyakorlatban a beteg egyéni jellemzőihez – köztük a tolerálhatósághoz és a vesefunkcióhoz – igazították. A betegeket válaszadókra és nem válaszadókra osztották aszerint, hogy elérték-e a hozzáadott szerhez rendelt HbA1c-csökkenést.

A vizsgált populáció

A teljes kohorsz átlagéletkora 65,9 ± 9,1 év, a diabétesz átlagos fennállási ideje 18,6 ± 8,9 év volt; a betegek 68,5%-a férfi volt. A résztvevők 89,2%-a túlsúlyos vagy elhízott volt, az átlagos testtömegindex 31,0 ± 5,3 kg/m²-nek adódott. A kiindulási HbA1c átlagosan 7,8 ± 1,1% – 62 ± 12 mmol/mol – volt, és a betegek 18,5%-ának HbA1c-értéke haladta meg a 7%-ot.

A követés során a teljes populáció 40,8%-ánál a HbA1c 7% alá került. Az egyes gyógyszerekhez rendelt, elvárt HbA1c-csökkenést 230 beteg, vagyis 41,9% érte el. A válaszadók és a nem válaszadók életkora, neme és kiindulási testtömegindexe nem különbözött szignifikánsan. A diabétesz fennállásának ideje a válaszadóknál rövidebbnek mutatkozott, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét.

A kiindulási HbA1c meghatározó szerepe

A válaszadók kiindulási HbA1c-szintje jelentősen magasabb volt, mint a nem válaszadóké: 8,4 ± 1,1% szemben 7,3 ± 0,8%-kal. Hasonló különbség mutatkozott az éhomi plazmaglükózban is: a válaszadóknál 170,0 ± 49,3 mg/dl, a nem válaszadóknál 139,0 ± 38,0 mg/dl volt az átlagérték.

A terápiás válasz gyakorisága a kiindulási HbA1c-tertilekkel párhuzamosan emelkedett. A legalacsonyabb tertilisben a betegek 12,0%-a, a középsőben 39,7%-a, a legmagasabb kiindulási HbA1c-tertilisben pedig 75,6%-a minősült válaszadónak. A többváltozós logisztikus regresszió szerint minden 1 százalékpontos – 11 mmol/mol – kiindulási HbA1c-emelkedés 6,60-szorosára növelte a kedvező terápiás válasz esélyét (OR: 6,60; 95%-os CI: 4,43–9,67; p<0,001).

A ROC-elemzésben a kiindulási HbA1c jó elkülönítő képességet mutatott a válaszadók és a nem válaszadók között: az AUC 0,83 volt. Az optimális küszöbértéknek 7,85% – 62 mmol/mol – bizonyult, amelyhez 0,72-es szenzitivitás és 0,80-as specificitás társult. A szerzők hangsúlyozzák, hogy ez az érték nem kezelési indikációs határ, hanem a glikémiás válasz nagyobb valószínűségének jelzője lehet.

Társuló klinikai tényezők

A kiindulási antidiabetikus kezelés összefüggést mutatott a kombináció eredményességével. A már GLP-1-RA-kezelésben részesülő betegeknél az SGLT2-gátló hozzáadását követő terápiás válasz esélye 2,47-szeres volt az SGLT2-gátlót már használó és GLP-1-RA-val kiegészített betegekhez képest. Ezzel szemben az inzulinkezelés a kedvező válasz valószínűségét 59%-kal csökkentette (OR: 0,41; 95%-os CI: 0,25–0,67).

A microvascularis szövődmények szintén kedvezőtlen összefüggést jeleztek. Albuminuria jelenlétében a terápiás válasz esélye 47%-kal, diabéteszes retinopathia esetén 45%-kal alacsonyabb volt. A válaszadók körében a kiinduláskor mért eGFR magasabb volt, és ritkábban fordult elő 60 ml/perc alatti eGFR vagy albuminuria, ugyanakkor az eGFR a többváltozós modellben nem maradt független prediktor.

A kiinduláskor magasabb HbA1c-értékű betegeknél nagyobb HbA1c-csökkenés eleve valószínűbb. A szerzők ezért felhívják a figyelmet a regresszió az átlaghoz jelenségére, illetve arra, hogy a terápiás válasz részben HbA1c-változáson alapuló definíciója matematikai kapcsolódást hozhat létre a kiindulási HbA1c és a válasz között. E tényezők ellenére az összefüggés a potenciális zavaró változókra korrigált modellben is fennmaradt.

Az utánkövetési paraméterek többletértéke

A válaszadók testtömege átlagosan 5,2 kg-mal, a nem válaszadóké 3,7 kg-mal csökkent. A HbA1c változása a két csoportban –1,6±0,9%, illetve –0,13±0,7% volt, míg az éhomi plazmaglükóz 40,0 mg/dl-rel, illetve 3,7 mg/dl-rel csökkent. A válaszadóknál a HDL-koleszterin emelkedése nagyobb, a trigliceridszint csökkenése pedig kifejezettebb volt.

A többváltozós elemzésben a követés alatti nagyobb BMI- és éhomi plazmaglükóz-csökkenés, valamint a HDL-koleszterin emelkedése is kapcsolatban állt a kedvező HbA1c-válasszal. Ezek önálló elkülönítő képessége azonban szerényebbnek bizonyult a kiindulási HbA1c-nél. Az éhomi vércukor változásának AUC-értéke 0,74, a BMI-változásé 0,60, a HDL-emelkedésé 0,59 volt.

A döntési görbe elemzése szerint a kiindulási adatokra épülő predikciós modell, valamint a követési metabolikus változókat is magában foglaló bővített modell egyaránt nagyobb nettó klinikai hasznot adott, mint a minden betegnél alkalmazott vagy a senkinél sem alkalmazott stratégia. A bővített modell következetesen kedvezőbb eredményt mutatott, ami a longitudinális metabolikus adatok hozzáadott értékére utal.

Az eredmények értelmezése

A tanulmány retrospektív, egycentrumos megfigyeléses elrendezése nem tesz lehetővé ok-okozati következtetéseket, és korlátozhatja az eredmények általánosíthatóságát. A predikciós modelleket nem validálták külső kohorszban, a gyógyszerszedési adherenciát nem mérték szisztematikusan, továbbá nem álltak rendelkezésre a residualis béta-sejt-funkciót jelző C-peptid-adatok. A terápiás dózisok heterogenitása miatt dózisspecifikus értékelés sem történt.

A szerzők szerint a kombinált GLP-1-RA–SGLT2-gátló kezelés glikémiás eredményességének megítélésében a kiindulási glikémiás terhelés a legfontosabb tényező, amelyet a követés során rögzített metabolikus változások tovább pontosíthatnak. A gyógyszerválasztás ugyanakkor nem alapulhat kizárólag az elvárható HbA1c-csökkenésen, mivel e terápiás osztályok kardiális és renális előnyei részben függetlenek a glükózcsökkentő hatástól.

Forrás: Milluzzo A, Quaranta G, Di Giacomo Barbagallo F, Di Marco M, Carrubba N, Oteri V, Sciacca L, Frittitta L. Effectiveness of GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors combination therapy in type 2 diabetes: a real world experience. Endocrine Practice. 2026; Journal Pre-proof. doi: 10.1016/j.eprac.2026.06.006.