Kettős inkretin-receptor agonista fázis I. vizsgálata és farmakokinetikája

Kettős receptoraktiválás, szájon át alkalmazható készítményben

A fejlesztés célja olyan egyetlen peptidmolekula létrehozása volt, amely nagy hatáserősséggel aktiválja a glükagonszerű peptid-1 receptorát (GLP-1R) és a glükózdependens inzulinotrop polipeptid receptorát (GIPR), napi egyszeri orális adagolásra alkalmas, továbbá félrekombináns eljárással is előállítható. Az utóbbi szempont az alacsony orális biohasznosulás miatt különösen fontos: a nagyobb hatóanyagigény gazdaságosan méretezhető gyártást tesz szükségessé.

Kiindulásként a korábban klinikailag már vizsgált NNC0090-2746 kettős agonista szolgált. A kutatók a peptid aminosavsorrendjét, a zsírsavkapcsolás helyét és a hatástartamot meghosszabbító szerkezeti elemeket módosították. A félrekombináns előállíthatóság érdekében a nem szokványos aminosavakat az N-terminális első két pozíciójára korlátozták, és kerülték a nem acilezett lizinmaradékokat. A preklinikai és az I. fázisú vizsgálatokhoz felhasznált NNC0130 ugyanakkor szilárd fázisú peptidszintézissel készült.

Az optimalizált molekula humán GLP-1-receptoron a szemaglutidéhoz, humán GIP-receptoron a tirzepatidéhoz hasonló in vitro hatáserősséget mutatott. A GLP-1-receptor aktiválásakor csökkent β-arresztin-toborzás mellett cAMP-képződést előnyben részesítő jelátviteli profilt észleltek.

A preklinikai eredmények értelmezésében számítanak a fajkülönbségek

A fejlesztés során azonosított, 7-es jelű elővegyület mind a humán, mind az egéreredetű célreceptorokon megőrizte hatáserősségét. Diétával előidézett elhízásban szenvedő egerekben azonos moláris adagok mellett a tirzepatidnál nagyobb testsúlycsökkenést és erőteljesebb táplálékfelvétel-csökkenést eredményezett. Ez az előny a GIP-receptor génjének kiütése után megszűnt.

Az eredmény jelentőségét az adja, hogy a tirzepatid az egér GIP-receptorán lényegesen kisebb hatáserősséget mutat, mint a humán receptoron. A szerzők ezért hangsúlyozzák a fajspecifikus receptoraktivitás figyelembevételét az állatkísérletes adatok értékelésekor. A 7-es elővegyület eredményei nem azonosak a később klinikailag vizsgált NNC0130 eredményeivel.

Az NNC0130 orális farmakokinetikáját négy nőstény cynomolgus majomban, keresztezett elrendezésben vizsgálták. A 6 mg hatóanyagot és 300 mg felszívódásfokozó szalcaprozát-nátriumot (SNAC) tartalmazó tabletta biohasznosulása megközelítőleg 1,7% volt az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva. A terminális felezési idő mindkét beadási módnál 36 órának adódott.

Az első humán vizsgálat felépítése

Az NCT05363774 azonosítójú, egycentrumos, randomizált, placebokontrollos vizsgálat kohorszokon belül kettős vak elrendezést követett. Egyszeri, emelkedő adagokat egészséges önkéntesekben, ismételt, emelkedő adagokat pedig egyébként általában egészséges, túlsúlyos vagy elhízott résztvevőkben értékeltek. A biztonságosság, tolerálhatóság és farmakokinetika mellett feltáró jelleggel vizsgálták a farmakodinámiás hatásokat.

Az egyszeri subcutan adagolási részben 50 egészséges férfit randomizáltak öt kohorszba, 4:1 arányban aktív kezelésre vagy placebóra. Az ismételt subcutan adagolási kohorsz 31 férfit foglalt magában, 2:1 randomizációval; átlagos életkoruk 40 év, testtömegindexük 29,1 kg/m² volt. A napi adag háromhetente 0,30, 0,60, 1,20, 1,80, majd 3,00 mg-ra emelkedett, összesen 15 héten keresztül.

Az orális kohorszban 20 résztvevőt randomizáltak 3:1 arányban. Átlagos életkoruk 45 év, testtömegindexük 30,6 kg/m² volt. A napi adag 12 hét alatt, háromhetes lépésekben 5, 12, 25, majd 50 mg-ra emelkedett; valamennyi adag 300 mg SNAC-ot tartalmazott. A készítményt reggel, legalább hatórás éhezés után, vízzel, az első étkezés előtt legalább 30 perccel vették be.

Eltérő expozíció és testsúlyválasz

Egyszeri subcutan alkalmazás után a felezési idő 76–89 óra volt. Ismételt adagoláskor subcutan 90, orálisan 82 órás felezési időt mértek. A maximális plazmakoncentráció elérésének medián ideje ismételt subcutan adagolásnál 8 óra, orálisan 0,8 óra volt. A subcutan kohorszban valamennyi adagszinten három héten belül kialakult az egyensúlyi koncentráció.

Az orális adagolás biohasznosulása a subcutan alkalmazáshoz képest 1,6–2,2%-nak adódott a vizsgálóhelyi látogatások adatai alapján. Az 50 mg-os orális adag mellett elért egyensúlyi expozíció hozzávetőleg a 0,6 mg-os subcutan adagénak felelt meg. A két legmagasabb orális adagszint, 25 és 50 mg között az expozíció a dózisnövekedésnél kisebb arányban emelkedett.

A subcutan kohorszban a becsült átlagos testsúlyváltozás a 15. hét végén −11,01 kg volt az aktív kezelés, illetve −0,45 kg a placebo mellett. A placebóval korrigált különbség −10,56 kg-nak adódott, 95%-os konfidenciaintervalluma −13,78 és −7,34 kg közé esett. A százalékos testsúlyváltozás kezelések közötti különbsége −12,00 százalékpont volt, statisztikailag szignifikáns eredménnyel. A 12. héten a placebóval korrigált testsúlycsökkenés megközelítőleg 9%-ot ért el.

Orális alkalmazás mellett a 12. hét végén −3,20 kg-os, placebóval +0,53 kg-os becsült átlagos testsúlyváltozást észleltek. A kezelési különbség −3,72 kg volt, 95%-os konfidenciaintervalluma −8,83 és +1,38 kg között húzódott. A százalékos változás különbsége −3,84 százalékpontnak adódott; ez nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak.

Tolerálhatóság és további fejlesztés

Az egyszeri 0,24–3,18 mg-os subcutan adagokat jól tolerálták. A 6,36 mg-ot kapó valamennyi résztvevőnél jelentkezett gastrointestinalis nemkívánatos esemény; hányingert és hányást egyaránt 62,5%-uk jelzett. Bár súlyos esemény nem történt, ezt az adagot a gastrointestinalis panaszok gyakorisága és terhe miatt nem tekintették tolerálhatónak.

Az ismételt subcutan kezelésben részesülő 21 személy közül 20 számolt be kezelés során jelentkező nemkívánatos eseményről. Leggyakoribb volt a hasmenés (52,4%), az étvágycsökkenés (47,6%) és a hányinger (42,9%). A teljes kohorszban hatan léptek ki; négy esetben nemkívánatos esemény miatt. Egy, a kezeléssel nem összefüggő, súlyosnak minősülő eseményt jelentettek.

Az orális aktív kezelési csoportban fejfájást 53%, hasmenést 46,7% jelzett, gastrointestinalis esemény 73,3%-nál fordult elő. Súlyos nemkívánatos eseményt nem észleltek. Egy résztvevőt sinus tachycardia miatt vontak ki, amelyet lehetséges érzelmi stresszel hoztak összefüggésbe; további ketten személyes okból távoztak.

A szerzők az orális hatás mérsékeltebb voltát az alacsonyabb expozícióval magyarázzák, és nagyobb adagoktól, hosszabb kezeléstől további testsúlycsökkenést várnak. A subcutan eredmények alapján elindították az elhízásban és a 2-es típusú diabetesben végzett II. fázisú vizsgálatokat. Ezek eredményeit külön közlik. A kutatást a Novo Nordisk finanszírozta; a szerzők többsége a vállalat jelenlegi vagy korábbi munkatársa.

Forrás: Mowery SA, Knerr PJ, Hjøllund KR, et al. Discovery, optimization, and Phase 1 evaluation of a novel, orally available GLP-1R/GIPR dual agonist. Molecular Metabolism. 2026. Közlésre elfogadott, végleges szerkesztés előtti változat (Journal Pre-proof). doi:10.1016/j.molmet.2026.102470.