JAK-gátlók és S1P-modulátorok: Kismolekulájú gyógyszerek szerepe a gyulladásos bélbetegségek korszerű kezelésében
A közlemény a gyulladásos bélbetegségekben alkalmazható szájon át adható kismolekulájú gyógyszereket tekinti át: a JAK-gátlók és az szfingozin-1-foszfát-receptor-modulátorok hatásmechanizmusát, vizsgálati eredményeit, biztonságossági kérdéseit és speciális klinikai alkalmazási helyzeteit.
A gyulladásos bélbetegségek (inflammatory bowel disease, IBD) – a colitis ulcerosa (CU) és a Crohn-betegség – kezelésében a cél a remisszió indukciója és fenntartása, figyelembe véve a betegség típusát, aktivitását és a beteg preferenciáit. Akut fellángolásban a kortikoszteroidok alkalmazhatók; CU-ban az aminoszalicilátok, míg fenntartó kezelésként az immunszuppresszív szerek – így az azatioprin, illetve elsősorban Crohn-betegségben a metotrexát – is szerepet kaphatnak. A hagyományos kezelés elégtelensége esetén korszerű célzott gyógyszeres terápia vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé.
A biológiai terápiák mellett új orális opciók
Az anti-TNF-kezelések – például az infliximab és az adalimumab – bevezetése alapvetően alakította át az IBD terápiáját. Később a bélre szelektívebb antiintegrin-kezelés, a vedolizumab, valamint az IL-12/23- és IL-23-gátlók is megjelentek. A klasszikus, fokozatosan felépített terápiás megközelítésben a CU-ban alkalmazott mezalazin után immunszuppresszív, majd biológiai kezelés következik, ugyanakkor közepesen súlyos vagy súlyos fenotípusokban a korai immunszuppresszív vagy biológiai terápia kedvezőbb eredményekkel járhat.
A biológiai terápia hatását azonban elsődleges válaszhiány, illetve idővel kialakuló másodlagos hatásvesztés korlátozhatja. Anti-TNF-kezelés mellett a betegek körülbelül egyharmada kezdetben nem reagál, további egyharmaduknál pedig később csökkenhet vagy megszűnhet a terápiás válasz. Ennek egyik oka az immunogenitás és a neutralizáló gyógyszerellenes antitestek kialakulása. A biológiai szerekhez ritka, de súlyos fertőzések, autoimmun reakciók és malignitási kockázat is társulhat.
A kismolekulájú gyógyszerek molekulatömege 1 kDa alatti. Fehérjékhez, enzimekhez, receptorokhoz, ioncsatornákhoz, nukleinsavakhoz és lipidekhez is kötődhetnek; méretük és permeabilitásuk révén intracelluláris célpontokat is elérhetnek. A biológiai szerekkel szemben stabil, jól meghatározott szerkezetű, általában jó orális biohasznosulású vegyületek, amelyek többnyire nem igényelnek különleges tárolást. Immunogenitásuk nem jellemző, ezért a gyógyszerellenes antitestekhez kapcsolódó másodlagos hatásvesztés sem jelent problémát.
Az IBD-ben jelenleg két fő gyógyszerosztály képviseli ezt a terápiás irányt: a Janus-kináz- (JAK-) gátlók és az szfingozin-1-foszfát- (S1P-) receptor-modulátorok.
JAK-gátlók: gyors hatás, eltérő indikációk
A JAK-fehérjék több gyulladáskeltő citokin jelátviteli útvonalának kulcselemei. A JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2 izoformák különböző citokinek jelátvitelében vesznek részt, amelyek közül több az IBD kóros immunválaszában is fontos. A tofacitinib elsősorban JAK1- és JAK3-szelektivitást mutat a JAK2-höz viszonyítva; az upadacitinib sejtes vizsgálatokban mintegy 60-szor szelektívebb JAK1-re, mint JAK2-re, és több mint százszor szelektívebb, mint JAK3-ra.
A tofacitinib közepesen súlyos–súlyos CU kezelésére engedélyezett. Az OCTAVE Induction 1 és 2 vizsgálatokban a napi kétszer 10 mg tofacitinib nyolc hét alatt szignifikánsan gyakrabban eredményezett klinikai remissziót, mint a placebo: 18,5% versus 8,2%, illetve 16,6% versus 3,6%. A fenntartó vizsgálatban mind az 5 mg-os, mind a 10 mg-os napi kétszeri dózis kedvezőbb 52. heti klinikai és szteroidmentes remissziós arányt adott a placebónál. Valós életbeli adatok metaanalízisében a remisszió aránya a 8. héten 34,7%, a 12–16. héten 47%, a 6. hónapban 38,3% volt. Crohn-betegségben a tofacitinib két IIb fázisú, randomizált vizsgálata nem érte el az elsődleges hatásossági végpontokat.
A naponta egyszer adható, JAK1-gátló filgotinib közepesen súlyos–súlyos CU-ban használható hagyományos vagy biológiai kezelésre nem reagáló, illetve azt nem toleráló betegeknél. A SELECTION vizsgálatban a 200 mg-os dózis a 10. hétre gyakrabban vezetett klinikai remisszióhoz, mint a placebo; a 100 mg-os csoportban ez a különbség nem volt szignifikáns. Az 58. hétre a remissziós arány a 200 mg-os dózis mellett 37,2%, placebóval 11,2% volt; a 100 mg-os ágon 23,8%, illetve 13,5%. A hosszú távú kiterjesztett vizsgálat alapján a filgotinib négy éven át képes volt fenntartani a remissziót. Crohn-betegségben azonban a nagy II. és III. fázisú vizsgálatok nem teljesítették elsődleges végpontjaikat.
Az upadacitinib az egyetlen JAK-gátló, amely a közlemény szerint CU-ban és Crohn-betegségben egyaránt engedélyezett. CU-ban a 45 mg-os, napi egyszeri indukciós kezelés az U-ACHIEVE és U-ACCOMPLISH vizsgálatokban 21,6, illetve 29 százalékponttal javította a remissziós arányt a placebóhoz képest. Az indukcióra reagáló betegeknél a 15 mg-os és 30 mg-os fenntartó dózis mellett a 52. heti remisszió 30,7%, illetve 39% volt, szemben a placebo 12%-os arányával. Crohn-betegségben a 12 hetes, napi 45 mg-os kezelés klinikai válaszarányai az U-EXCEL vizsgálatban 49,5% versus 29,1%, az U-EXCEED vizsgálatban 38,9% versus 21,1% voltak a placebo javára. Az U-ENDURE fenntartó vizsgálatban a 15 és 30 mg-os dózis is szignifikánsan növelte a klinikai remisszió esélyét.
CU-ban a rectalis vérzés és a székelési sürgetettség már 24 órán belül, Crohn-betegségben két héten belül javulhatott upadacitinib mellett. Két hálózati metaanalízis az upadacitinibet rangsorolta első helyre a CU-remisszió és endoszkópos javulás, valamint Crohn-betegségben a fenntartó kezelés eredményessége szempontjából.
Biztonságosság és előzetes kockázatértékelés
A JAK-gátlók vizsgálati adatai összességében kedvező biztonságossági profilt jeleznek, a mellékhatások többsége enyhe, például felső légúti fertőzés. Dózisfüggően azonban fokozódik a herpes zoster kockázata, amely korábbi varicella elleni oltással mérsékelhető. A kezelés megkezdése előtt hepatitis B- és C-fertőzésre, HIV-re, valamint tuberculosisra irányuló szűrés szükséges. Előfordulhat enyhe cytopenia és májfunkciós eltérés, amely gyakran átmeneti vagy a kezelés felfüggesztésével rendeződik.
A rheumatoid arthritisben végzett ORAL SURVEILLANCE vizsgálatban az 55 év feletti, legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegek körében a tofacitinib mellett a vénás thromboembolia, a major kardiovaszkuláris események és a malignitások kockázata magasabb volt, mint anti-TNF-terápia mellett. Ennek nyomán az MHRA 2023-ban azt javasolta, hogy fokozott daganatos, thromboemboliás vagy kardiovaszkuláris kockázat esetén JAK-gátló csak akkor alkalmazható, ha megfelelő alternatíva nem áll rendelkezésre. IBD-vizsgálatok metaanalízisei ezzel szemben nem igazoltak placebóhoz képest szignifikánsan emelkedett kockázatot. Nem tisztázott, hogy a rheumatoid arthritisben észlelt eredmények mennyiben vihetők át IBD-re, illetve a szelektívebb JAK-gátlókra.
S1P-receptor-modulátorok CU-ban
Az S1P a lymphocyták nyirokszervekből a keringésbe, illetve a gyulladás helyére történő kijutását szabályozó jelátviteli molekula. Az S1P-receptor-modulátorok receptorinternalizációt idéznek elő, ezáltal csökkentik a lymphocyták vándorlását, a gyulladást és a szövetkárosodást. A korábbi, nem szelektív fingolimod súlyos nemkívánatos hatásai indokolták a szelektívebb készítmények fejlesztését.
Az ozanimod S1P1- és S1P5-receptor-szelektív szer. A True North III. fázisú vizsgálatban a 10. heti klinikai remisszió 0,92 mg ozanimod mellett 18,4%, placebóval 6,0% volt; az 52. heti fenntartó eredmény 37%, illetve 18,5%. Korábbi anti-TNF-expozíció esetén is hasonló maradt az ozanimod és a placebo közötti hatáskülönbség. Crohn-betegségben a fejlesztési program leállt, mert a YELLOWSTONE III. fázisú indukciós vizsgálat nem érte el elsődleges végpontját.
Az etrasimod S1P1- és S1P5-receptoron túl S1P4-re is hat. Az ELEVATE UC 52 vizsgálatban napi 2 mg dózis mellett a rectalis vérzés és a székletürítések gyakoriságának javulása már a 2. hétre jelentkezett. A 12. heti klinikai remisszió etrasimod mellett 27%, placebóval 7% volt; az eredmény az 52. hétig fennmaradt. Az 52. héten remisszióban lévő valamennyi beteg legalább 12 hete kortikoszteroidmentes volt. Crohn-betegségben II/III. fázisú vizsgálatok zajlanak.
Az S1P-receptor-modulátorok mellett többnyire enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatásokat észleltek. Az ozanimod mellett a lymphocytaszám átlagosan 49%-kal csökkent, de a hosszú távú utánkövetés nem jelzett fokozott súlyos vagy opportunista fertőzési kockázatot. Etrasimod-kezelés megszakítása után a betegek 80%-ánál két héten belül normalizálódott a lymphocytaszám. Előfordult elsőfokú atrioventricularis blokk és sinus bradycardia, de az érintetteknél már korábban fennállt vezetési zavar, és beavatkozásra nem volt szükség. Ozanimod esetében hét napos dózistitrálás szükséges, míg etrasimodnál nem. A kezelés előtt teljes vérkép, EKG, májfunkció, valamint varicella-immunitás ellenőrzése javasolt; maculaoedema szempontjából célzott szemészeti vizsgálat is szükséges lehet.
Akut CU és reproduktív szempontok
Akut súlyos colitis ulcerosában a szteroidrezisztens betegek standard mentőkezelése az infliximab vagy a ciklosporin; az első kórházi felvétel során a colectomia aránya megközelítőleg 20%. A gyors felszívódás, elimináció és az immunogenitás hiánya miatt a tofacitinib és az upadacitinib alkalmazása is felmerült. Retrospektív és összesített adatok szerint a tofacitinib, illetve az upadacitinib mentőkezelésként potenciálisan csökkentheti a colectomia szükségességét, de helyük tisztázásához további randomizált, kontrollált vizsgálatok szükségesek.
A kismolekulájú szerek kis méretük miatt a terhesség minden szakaszában átjutnak a placentán, és az anyatejbe is kiválasztódnak. Állatkísérletekben a filgotinib, az upadacitinib és az ozanimod méhen belüli expozíciója terhességvesztéssel és jelentős teratogenitással társult. Bár a rendelkezésre álló, korlátozott humán adatok nem azonosították az állatkísérletes biztonságossági jelzéseket, azok döntően véletlen, korai expozícióból származnak, amelyet gyógyszerleállítás követett. A szerek ezért terhességben és szoptatás alatt ellenjavalltak, és kerülendők a következő 12 hónapban fogamzást tervező betegeknél.
Nadia Eden, Elizabeth Gaunt, Elaine Ming San Ong, Kassem Sharif, Christian Selinger. The Role of Novel Small Molecule Drugs in the Management of Inflammatory Bowel Disease. Br. J. Hosp. Med. (Lond) 2025, 86(6), 1-14. https://doi.org/10.12968/hmed.2024.0798
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
