JAK-gátlók és S1P-modulátorok: Kismolekulájú gyógyszerek szerepe a gyulladásos bélbetegségek korszerű kezelésében
A közlemény a gyulladásos bélbetegségekben alkalmazható szájon át adható kismolekulájú gyógyszereket tekinti át: a JAK-gátlók és az szfingozin-1-foszfát-receptor-modulátorok hatásmechanizmusát, vizsgálati eredményeit, biztonságossági kérdéseit és speciális klinikai alkalmazási helyzeteit.
A gyulladásos bélbetegségek (inflammatory bowel disease, IBD) – a colitis ulcerosa (CU) és a Crohn-betegség – kezelésében a cél a remisszió indukciója és fenntartása, figyelembe véve a betegség típusát, aktivitását és a beteg preferenciáit. Akut fellángolásban a kortikoszteroidok alkalmazhatók; CU-ban az aminoszalicilátok, míg fenntartó kezelésként az immunszuppresszív szerek – így az azatioprin, illetve elsősorban Crohn-betegségben a metotrexát – is szerepet kaphatnak. A hagyományos kezelés elégtelensége esetén korszerű célzott gyógyszeres terápia vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé.
A biológiai terápiák mellett új orális opciók
Az anti-TNF-kezelések – például az infliximab és az adalimumab – bevezetése alapvetően alakította át az IBD terápiáját. Később a bélre szelektívebb antiintegrin-kezelés, a vedolizumab, valamint az IL-12/23- és IL-23-gátlók is megjelentek. A klasszikus, fokozatosan felépített terápiás megközelítésben a CU-ban alkalmazott mezalazin után immunszuppresszív, majd biológiai kezelés következik, ugyanakkor közepesen súlyos vagy súlyos fenotípusokban a korai immunszuppresszív vagy biológiai terápia kedvezőbb eredményekkel járhat.
A biológiai terápia hatását azonban elsődleges válaszhiány, illetve idővel kialakuló másodlagos hatásvesztés korlátozhatja. Anti-TNF-kezelés mellett a betegek körülbelül egyharmada kezdetben nem reagál, további egyharmaduknál pedig később csökkenhet vagy megszűnhet a terápiás válasz. Ennek egyik oka az immunogenitás és a neutralizáló gyógyszerellenes antitestek kialakulása. A biológiai szerekhez ritka, de súlyos fertőzések, autoimmun reakciók és malignitási kockázat is társulhat.
A kismolekulájú gyógyszerek molekulatömege 1 kDa alatti. Fehérjékhez, enzimekhez, receptorokhoz, ioncsatornákhoz, nukleinsavakhoz és lipidekhez is kötődhetnek; méretük és permeabilitásuk révén intracelluláris célpontokat is elérhetnek. A biológiai szerekkel szemben stabil, jól meghatározott szerkezetű, általában jó orális biohasznosulású vegyületek, amelyek többnyire nem igényelnek különleges tárolást. Immunogenitásuk nem jellemző, ezért a gyógyszerellenes antitestekhez kapcsolódó másodlagos hatásvesztés sem jelent problémát.
Az IBD-ben jelenleg két fő gyógyszerosztály képviseli ezt a terápiás irányt: a Janus-kináz- (JAK-) gátlók és az szfingozin-1-foszfát- (S1P-) receptor-modulátorok.
JAK-gátlók: gyors hatás, eltérő indikációk
A JAK-fehérjék több gyulladáskeltő citokin jelátviteli útvonalának kulcselemei. A JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2 izoformák különböző citokinek jelátvitelében vesznek részt, amelyek közül több az IBD kóros immunválaszában is fontos. A tofacitinib elsősorban JAK1- és JAK3-szelektivitást mutat a JAK2-höz viszonyítva; az upadacitinib sejtes vizsgálatokban mintegy 60-szor szelektívebb JAK1-re, mint JAK2-re, és több mint százszor szelektívebb, mint JAK3-ra.
A tofacitinib közepesen súlyos–súlyos CU kezelésére engedélyezett. Az OCTAVE Induction 1 és 2 vizsgálatokban a napi kétszer 10 mg tofacitinib nyolc hét alatt szignifikánsan gyakrabban eredményezett klinikai remissziót, mint a placebo: 18,5% versus 8,2%, illetve 16,6% versus 3,6%. A fenntartó vizsgálatban mind az 5 mg-os, mind a 10 mg-os napi kétszeri dózis kedvezőbb 52. heti klinikai és szteroidmentes remissziós arányt adott a placebónál. Valós életbeli adatok metaanalízisében a remisszió aránya a 8. héten 34,7%, a 12–16. héten 47%, a 6. hónapban 38,3% volt. Crohn-betegségben a tofacitinib két IIb fázisú, randomizált vizsgálata nem érte el az elsődleges hatásossági végpontokat.
A naponta egyszer adható, JAK1-gátló filgotinib közepesen súlyos–súlyos CU-ban használható hagyományos vagy biológiai kezelésre nem reagáló, illetve azt nem toleráló betegeknél. A SELECTION vizsgálatban a 200 mg-os dózis a 10. hétre gyakrabban vezetett klinikai remisszióhoz, mint a placebo; a 100 mg-os csoportban ez a különbség nem volt szignifikáns. Az 58. hétre a remissziós arány a 200 mg-os dózis mellett 37,2%, placebóval 11,2% volt; a 100 mg-os ágon 23,8%, illetve 13,5%. A hosszú távú kiterjesztett vizsgálat alapján a filgotinib négy éven át képes volt fenntartani a remissziót. Crohn-betegségben azonban a nagy II. és III. fázisú vizsgálatok nem teljesítették elsődleges végpontjaikat.
Az upadacitinib az egyetlen JAK-gátló, amely a közlemény szerint CU-ban és Crohn-betegségben egyaránt engedélyezett. CU-ban a 45 mg-os, napi egyszeri indukciós kezelés az U-ACHIEVE és U-ACCOMPLISH vizsgálatokban 21,6, illetve 29 százalékponttal javította a remissziós arányt a placebóhoz képest. Az indukcióra reagáló betegeknél a 15 mg-os és 30 mg-os fenntartó dózis mellett a 52. heti remisszió 30,7%, illetve 39% volt, szemben a placebo 12%-os arányával. Crohn-betegségben a 12 hetes, napi 45 mg-os kezelés klinikai válaszarányai az U-EXCEL vizsgálatban 49,5% versus 29,1%, az U-EXCEED vizsgálatban 38,9% versus 21,1% voltak a placebo javára. Az U-ENDURE fenntartó vizsgálatban a 15 és 30 mg-os dózis is szignifikánsan növelte a klinikai remisszió esélyét.
CU-ban a rectalis vérzés és a székelési sürgetettség már 24 órán belül, Crohn-betegségben két héten belül javulhatott upadacitinib mellett. Két hálózati metaanalízis az upadacitinibet rangsorolta első helyre a CU-remisszió és endoszkópos javulás, valamint Crohn-betegségben a fenntartó kezelés eredményessége szempontjából.
Biztonságosság és előzetes kockázatértékelés
A JAK-gátlók vizsgálati adatai összességében kedvező biztonságossági profilt jeleznek, a mellékhatások többsége enyhe, például felső légúti fertőzés. Dózisfüggően azonban fokozódik a herpes zoster kockázata, amely korábbi varicella elleni oltással mérsékelhető. A kezelés megkezdése előtt hepatitis B- és C-fertőzésre, HIV-re, valamint tuberculosisra irányuló szűrés szükséges. Előfordulhat enyhe cytopenia és májfunkciós eltérés, amely gyakran átmeneti vagy a kezelés felfüggesztésével rendeződik.
A rheumatoid arthritisben végzett ORAL SURVEILLANCE vizsgálatban az 55 év feletti, legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegek körében a tofacitinib mellett a vénás thromboembolia, a major kardiovaszkuláris események és a malignitások kockázata magasabb volt, mint anti-TNF-terápia mellett. Ennek nyomán az MHRA 2023-ban azt javasolta, hogy fokozott daganatos, thromboemboliás vagy kardiovaszkuláris kockázat esetén JAK-gátló csak akkor alkalmazható, ha megfelelő alternatíva nem áll rendelkezésre. IBD-vizsgálatok metaanalízisei ezzel szemben nem igazoltak placebóhoz képest szignifikánsan emelkedett kockázatot. Nem tisztázott, hogy a rheumatoid arthritisben észlelt eredmények mennyiben vihetők át IBD-re, illetve a szelektívebb JAK-gátlókra.
S1P-receptor-modulátorok CU-ban
Az S1P a lymphocyták nyirokszervekből a keringésbe, illetve a gyulladás helyére történő kijutását szabályozó jelátviteli molekula. Az S1P-receptor-modulátorok receptorinternalizációt idéznek elő, ezáltal csökkentik a lymphocyták vándorlását, a gyulladást és a szövetkárosodást. A korábbi, nem szelektív fingolimod súlyos nemkívánatos hatásai indokolták a szelektívebb készítmények fejlesztését.
Az ozanimod S1P1- és S1P5-receptor-szelektív szer. A True North III. fázisú vizsgálatban a 10. heti klinikai remisszió 0,92 mg ozanimod mellett 18,4%, placebóval 6,0% volt; az 52. heti fenntartó eredmény 37%, illetve 18,5%. Korábbi anti-TNF-expozíció esetén is hasonló maradt az ozanimod és a placebo közötti hatáskülönbség. Crohn-betegségben a fejlesztési program leállt, mert a YELLOWSTONE III. fázisú indukciós vizsgálat nem érte el elsődleges végpontját.
Az etrasimod S1P1- és S1P5-receptoron túl S1P4-re is hat. Az ELEVATE UC 52 vizsgálatban napi 2 mg dózis mellett a rectalis vérzés és a székletürítések gyakoriságának javulása már a 2. hétre jelentkezett. A 12. heti klinikai remisszió etrasimod mellett 27%, placebóval 7% volt; az eredmény az 52. hétig fennmaradt. Az 52. héten remisszióban lévő valamennyi beteg legalább 12 hete kortikoszteroidmentes volt. Crohn-betegségben II/III. fázisú vizsgálatok zajlanak.
Az S1P-receptor-modulátorok mellett többnyire enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatásokat észleltek. Az ozanimod mellett a lymphocytaszám átlagosan 49%-kal csökkent, de a hosszú távú utánkövetés nem jelzett fokozott súlyos vagy opportunista fertőzési kockázatot. Etrasimod-kezelés megszakítása után a betegek 80%-ánál két héten belül normalizálódott a lymphocytaszám. Előfordult elsőfokú atrioventricularis blokk és sinus bradycardia, de az érintetteknél már korábban fennállt vezetési zavar, és beavatkozásra nem volt szükség. Ozanimod esetében hét napos dózistitrálás szükséges, míg etrasimodnál nem. A kezelés előtt teljes vérkép, EKG, májfunkció, valamint varicella-immunitás ellenőrzése javasolt; maculaoedema szempontjából célzott szemészeti vizsgálat is szükséges lehet.
Akut CU és reproduktív szempontok
Akut súlyos colitis ulcerosában a szteroidrezisztens betegek standard mentőkezelése az infliximab vagy a ciklosporin; az első kórházi felvétel során a colectomia aránya megközelítőleg 20%. A gyors felszívódás, elimináció és az immunogenitás hiánya miatt a tofacitinib és az upadacitinib alkalmazása is felmerült. Retrospektív és összesített adatok szerint a tofacitinib, illetve az upadacitinib mentőkezelésként potenciálisan csökkentheti a colectomia szükségességét, de helyük tisztázásához további randomizált, kontrollált vizsgálatok szükségesek.
A kismolekulájú szerek kis méretük miatt a terhesség minden szakaszában átjutnak a placentán, és az anyatejbe is kiválasztódnak. Állatkísérletekben a filgotinib, az upadacitinib és az ozanimod méhen belüli expozíciója terhességvesztéssel és jelentős teratogenitással társult. Bár a rendelkezésre álló, korlátozott humán adatok nem azonosították az állatkísérletes biztonságossági jelzéseket, azok döntően véletlen, korai expozícióból származnak, amelyet gyógyszerleállítás követett. A szerek ezért terhességben és szoptatás alatt ellenjavalltak, és kerülendők a következő 12 hónapban fogamzást tervező betegeknél.
Forrás: Gorman E, Elangi N, Samuels O, et al. Oral small molecule drugs in inflammatory bowel disease. British Journal of Hospital Medicine. 2025. doi:10.12968/hmed.2024.0798.
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
