Guselkumab hosszú távú hatásossága és biztonságossága Crohn-betegségben – Ötéves GALAXI 1 eredmények

Folyamatos kezelés, hosszú távú követés

A guselkumab szelektíven gátolja az interleukin-23 p19 alegységét, emellett kötődik az IL-23-at termelő immunsejtek CD64 receptorához. A GALAXI 1 eredetileg 48 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, ustekinumab referenciakart is alkalmazó dóziskereső vizsgálat volt. Olyan felnőtteket vontak be, akiknél a hagyományos vagy biológiai kezelés elégtelen hatásúnak bizonyult, illetve intoleranciát okozott.

A három guselkumabkarban 200, 600 vagy 1200 mg intravénás indukciót követően 100 mg nyolchetenkénti, illetve 200 mg négyhetenkénti szubkután fenntartó kezelést alkalmaztak. A 48. héten a vizsgáló megítélése szerint javuló betegek léphettek a hosszabbításba, amelyben kezdetben az eredetileg kijelölt fenntartó kezelést folytatták. A vizsgálat feloldása után a kezelés nyílttá vált.

Az eredetileg guselkumabra randomizált 185 beteg közül 151 vett részt a kiterjesztésben; közülük 108, azaz 71,5% fejezte be a kezelést a vizsgálat végéig. A hosszabbítás során 43 beteg hagyta abba a terápiát. Ennek gyakoribb okai között szerepelt a beteg döntése, nemkívánatos esemény, a követés megszakadása és a Crohn-betegség rosszabbodása.

A kiterjesztés guselkumabcsoportjában a kiindulási átlagéletkor 39,1 év, az átlagos betegségtartam 9,3 év volt. Korábbi biológiai kezelésre adott elégtelen választ vagy intoleranciát 51,7%-ban dokumentáltak, míg 42,4% korábban nem kapott biológiai terápiát.

Az elemzési módszer meghatározza az arányokat

A kis betegszámok miatt a három guselkumabcsoport eredményeit összevonták. A hosszabbítás valamennyi hatásossági végpontja feltáró jellegű volt; a vizsgálatot nem tervezték kezelési csoportok közötti formális statisztikai összehasonlításra.

A szerzők háromféle elemzést végeztek. A megfigyelt adatokon alapuló értékelésbe azok kerültek, akik folytatták kezelésüket, nem igényeltek dózismódosítást, és rendelkeztek az adott időpontban értékelhető adatokkal. Emellett a kiterjesztés résztvevőinél és a teljes, eredetileg randomizált hatásossági populációban is alkalmazták a hiányzó adatokat nemválaszként kezelő imputációt, az NRI-módszert.

Ez a különbség lényeges: a 240. héten a megfigyelt adatok szerint 97,7% volt klinikai remisszióban, míg az NRI-elemzésben a hosszabbítás populációjában 59,2%, az eredeti hatásossági populációban 46,0%. A megfelelő esetszámok 85/87, 84/142, illetve 81/176 voltak. A 97,7%-os érték tehát nem az összes kezelést kezdő beteg ötéves remissziós valószínűségét jelenti.

Tizenkét résztvevő egy korábbi protokollváltozat szerint már a 144. héten befejezte a vizsgálatot. Őket a későbbi klinikai, illetve endoszkópos elemzések nevezőjéből a meghatározott időpontoktól kizárták.

Klinikai remisszió és szteroidmentesség

A klinikai remissziót a Crohn-betegség aktivitási indexének, a CDAI-nak 150 pont alatti értékével definiálták. A megfigyelt adatok alapján ennek aránya a hosszabbítás kezdetén 80,1%, a 240. héten 97,7% volt. Az utóbbi időpontban tartós klinikai remissziót 79/87 betegnél, 90,8%-ban rögzítettek.

A 240. héten klinikai remisszióban lévő valamennyi guselkumabkezelt beteg kortikoszteroidmentes volt. Az indukció kezdetén szteroidot szedő 53 résztvevő közül 41-nél, azaz 77,4%-nál az első 48 hét során leépítették a kortikoszteroidot, és a hosszabbítás alatt is fennmaradt a szteroidmentesség. Ugyanakkor 14/151 betegnél, 9,3%-ban új szteroidkezelésre vagy dózisemelésre került sor.

A hasi fájdalmat és a székletürítési gyakoriságot értékelő PRO-2 szerinti remisszió a megfigyelt esetek 74,2%-ában állt fenn a 48. héten, és 88,5%-ában a 240. héten.

Fennmaradó endoszkópos javulás

Az ileokolonoszkópos felvételeket a kezelést és a vizsgálati időpontot nem ismerő központi értékelők pontozták. Endoszkópos válasznak a SES-CD legalább 50%-os javulása vagy legfeljebb 2 pontos értéke számított. Remisszióhoz legfeljebb 4 pontos összérték, legalább 2 pontos csökkenés és minden részkomponensben legfeljebb 1 pont kellett.

A megfigyelt adatok szerint az endoszkópos válasz aránya a 48. heti 54,8%-ról a 240. hétre 71,3%-ra változott; ekkor 62/87 beteg teljesítette a végpontot. Endoszkópos remissziót ugyanezekben az időpontokban 39,7%-ban, illetve 51,7%-ban észleltek, utóbbit 45/87 betegnél.

A biológiai terápiában korábban nem részesült, értékelhető betegek 97,8%-a, a korábbi biológiai kezelésre elégtelenül reagáló vagy intoleráns betegek 97,1%-a volt klinikai remisszióban a 240. héten. Endoszkópos remisszió mindkét alcsoportban 54,3%-ban állt fenn. Az alcsoportok kis létszáma korlátozza az eredmények értelmezését.

Az életminőségi remisszió, a szövettani válasz, a kombinált szövettani-endoszkópos válasz, valamint a CRP és a székletkalprotektin normalizálódásának aránya általában stabil maradt a hosszabbításban.

Dózismódosítás és további megfigyelések

Az 52–80. hét között elégtelen válasz esetén lehetőség nyílt a kezelés módosítására. Ennek feltétele a klinikai válasz hiánya és legalább 220 pontos CDAI volt. 35 beteg teljesítette a kritériumokat: 26-an más kezelésről négyhetenként 200 mg guselkumabra váltottak, kilencen már ezt az adagolást kapták, ezért náluk látszólagos módosítás történt.

Tizenhat héttel később a 35 beteg közül 19-nél klinikai választ, 15-nél remissziót észleltek. Az eredmények feltáró jellegűek, a kis esetszám nem teszi lehetővé a dózisoptimalizálásra vagy terápiaváltásra vonatkozó biztos következtetést. A dózismódosításon átesőket kizárták a megfigyelt adatok elemzéséből, az NRI-értékelésben pedig nemválaszolónak tekintették.

A guselkumab szérumvölgykoncentrációja az egyes adagolási csoportokon belül állandó maradt a 48–240. hét között. A 240. heti koncentráció és a klinikai remisszió, illetve endoszkópos válasz között nem mutatkozott egyértelmű, következetes összefüggés.

A guselkumabra randomizált 185 betegből hatnál történt Crohn-betegséghez kapcsolódó műtét, 53-nál betegséghez kapcsolódó sürgősségi vizit vagy kórházi felvétel az ötéves vizsgálati időszakban. A kutatást a Johnson & Johnson támogatta.

Biztonságosság és immunogenitás

A biztonságossági populációba minden guselkumabot kapott beteg bekerült, összesen 239 fő, 714 betegév követéssel. A súlyos nemkívánatos események gyakorisága 10,1, a kezelés megszakításához vezető eseményeké 5,0, a súlyos fertőzéseké 2,7 esemény volt 100 betegévre vetítve. A leggyakoribb események a nasopharyngitis, az injekcióhelyi erythema és a COVID-19 voltak.

Malignitást hét, vénás thromboemboliát három, klinikailag jelentős májeltérést öt betegnél jelentettek. Aktív tuberkulózis, anaphylaxia, szérumbetegség és Hy-törvénynek megfelelő májkárosodás nem fordult elő. Egy ophthalmicus herpes zosterrel járó opportunista fertőzést kezeléssel összefüggőnek ítéltek, de nem kellett megszakítani a terápiát.

A hosszabbításban két haláleset történt, egy hirtelen halál és egy közúti baleset; a vizsgálók egyiket sem tartották a vizsgálati szerrel összefüggőnek. Új biztonságossági jelzést nem azonosítottak. Guselkumabellenes antitestet 234 értékelhető beteg közül 14-nél, 6,0%-ban mutattak ki; négy betegnél neutralizáló antitest is jelen volt.

Az eredmények értelmezésének korlátai

A hosszabbításba eleve olyan betegek kerültek, akiknél további terápiás előnyt vártak. A lemorzsolódás, a nyílt kezelés és a módosítható kísérő terápia egyaránt befolyásolhatta az eredményeket. A 48. hét utáni szteroidindítást vagy dózisemelést egyik elemzésben sem minősítették kezelési kudarcnak.

A megfigyelt és az NRI-eredmények együttesen támasztják alá a guselkumab hosszú távú klinikai és endoszkópos hatásosságát, ugyanakkor eltérő betegpopulációkról adnak becslést. Az ustekinumab referenciaként szerepelt, így a közleményből a két szer közötti hatásossági fölény nem állapítható meg.

Forrás: Afzali A, Danese S, Panaccione R, et al.; GALAXI 1 investigators. Five-year efficacy and safety of guselkumab for moderately to severely active Crohn’s disease: Results from the phase 2 GALAXI 1 trial. Inflammatory Bowel Diseases. 2026;32(9):1669–1682. doi:10.1093/ibd/izag055.