Kutatási eredmények az antibiotikum rezisztencia elleni küzdelemben
Aggasztó iramban szaporodik azoknak az ellenálló kórokozóknak a száma, amelyek az utolsó mentsvárként számon tartott antibiotikumokkal szemben is rezisztensek. Amennyiben folytatódik ez a tendencia, világszerte életveszélyes fertőzések üthetik fel a fejüket.
Hármas kombinációval az antibiotikum rezisztencia ellen
Évente mintegy 700 000 ember hal bele gyógyszerrezisztens baktériumfertőzésekbe. Az UCLA kutató által végzett vizsgálat jelentős előrelépés lehet ezeknek a fertőzéseknek a leküzdésében.
A kutatás, amelynek eredményei a Royal Society Interface folyóiratban jelentek meg, azt találta, hogy három különböző antibiotikum kombinációja sok esetben képes leküzdeni a baktériumok antibiotikummal szembeni rezisztenciáját még akkor is, ha önmagukban alkalmazva - vagy kettőt kombinálva - nem voltak hatásosak.
A kutatók E. coli baktériumot tenyésztettek laboratóriumi körülmények között, és a tenyészetet egy 14 gyógyszert tartalmazó csoportból vett egy, kettő, majd három antibiotikummal kezelték. A biológusok azt tanulmányozták, hogy milyen hatékonysággal pusztítják el az egyes kombinációk a baktériumokat. Bizonyos kombinációk a baktériumok 100 százalékát elpusztították, beleértve a 94 darab hármas gyógyszerkombinációt is. Az egyik szerző szerint a hatékonyság magasabb is lehetett volna, ha nagyobb dózisokat alkalmaznak.
A kutatás vezetője szerint "három antibiotikum megváltoztatja a dinamikát. Kevés tudós ismeri fel, hogy egy hármas gyógyszerkombinációnak előnyös hatásai lehetnek, olyanok is, amiket az összes párosítás tanulmányozása során nem tudtak előre jelezni.
A különböző osztályokba tartozó antibiotikumok más és más mechanizmusok segítségével harcolnak a baktériumok ellen: az egyik csoport a sejtfalszintézist gátolja, a másik a DNS szintézisét, egy harmadik a fehérjeszintézist, de azzal kapcsolatban eddig nem végeztek átfogó kutatásokat, hogy a háromféle típusba tartozó antibiotikum kombinációja hatékonyabb lehet, mint két hatóanyag együtt.
"Még sok szakember is úgy gondolja, hogy nincs szükség a gyógyszerkölcsönhatások mélyebb megértésére azon túl, hogy két szer hogyan hat egymásra. Az új kutatás szerint ez egyáltalán nem így van."
A kutatás során biológiai és matematikai módszereket alkalmaztak annak meghatározására, hogy milyen antibiotikum típusok lehetnek együtt a leghatékonyabbak. A hatékony kombinációk azonosítása mellett a vizsgálat azt is feltárta, hogy egy harmadik antibiotikum hozzáadása a kombinációhoz kevésbé hatásossá is teheti azt. Az eredmények a kutatók szerint segíthetnek az egyre jelentősebb közegészségügyi kockázatot jelentő antibiotikum rezisztencia legyőzősében, de ehhez más eszközökre is szükség lesz.
"Olyan irányelvekre van szükség, amelyek segítenek a túlzott antibiotikum-használat csökkentésében, a mezőgazdaságban ugyancsak csökkenteni kell az antibiotikumok használatát, és a kutatóknak új antibiotikumokat kell kifejleszteniük. Több oldalról kell felvennünk a küzdelmet az antibiotikum rezisztencia ellen."
Az új kutatás egy másik előnye, hogy lehetővé teszi alacsonyabb dózisok alkalmazását, ezáltal pedig csökkenthető a mellékhatások előfordulása. A kutatók most egy nyílt hozzáférésű szoftveren dolgoznak, ami segítene a tudósoknak és kezelőorvosoknak, hogy megállapítsák, melyik antibiotikumok kombinációja a leghatékonyabb egy adott esetben.
Új megközelítéssel a rezisztens baktériumok ellen
Az FDA pozitív véleményének birtokában a Helperby Therapeutics vállalat hamarosan megkezdi a klinikai vizsgálatokat a rezisztens baktériumfertőzések kezelésére szolgáló új típusú készítmény értékelésére. Az Amerikai Gyógyszerhatóság iránymutatása szerint az új, intravénás terápia gyorsított eljárásban kaphat forgalomba hozatali engedélyt.
A fejlesztő cég kezelési programja egy már létező és engedélyezett antibiotikumot kombinál egy kismolekulájú, úgynevezett antibiotikum-rezisztencia gátló (ARB) szerrel. Az új antibiotikum-rezisztencia gátló jelentős szinergista hatást mutatott a hagyományos antibiotikumokkal együtt alkalmazva, ami lehetőséget adhat ez utóbbi gyógyszerek hatékony alkalmazására rezisztens mikroorganizmusok ellen.
A Helperby idén tervezi a HT1002 klinikai vizsgálatok elindítását, amelyekben az antibiotikum-rezisztenciával (ezen belül a karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae (CRE) és az MDR gram-negatív bakteriális infekciók által) különösen súlyosan érintett szövődményes húgyúti fertőzések (cUTI) kezelése során értékelik majd az új kombinációs terápia hatásosságát.
Az egészséges önkéntesek részvételével zajló fázis 1 vizsgálatok idei elindítása után a tervek szerint jövőre megkezdődnek a fázis 2 és 3 vizsgálatok multidrug-rezisztens szövődményes húgyúti fertőzésekben szenvedő betegek bevonásával.
Preklinikai vizsgálatokban a hagyományos antibiotikumok és az antibiotikum-rezisztencia gátló kombinációja hatásosnak bizonyult a rezisztens Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint például E.coli és Klebsiella fertőzésekben, amelyek a leggyorsabban fejlesztik ki a rezisztenciát az új antibiotikumok ellen.
A HT1002 vizsgálati program alapja az a felfedezés, miszerint az ún. alvó baktériumokat megcélozva az új vegyület és a hagyományos antibiotikum kombinációjával a rezisztencia leküzdhető.
Az utóbbi években az EU/EEA országok több, mint egyharmadában szignifikánsan emelkedik a kombinált rezisztencia trend mind a Klebsiella pneumoniae, mind az E. coli esetében. A kombinált rezisztenciát ezeknél a baktériumoknál meghatározza a harmadik generációs cephalosporinokkal, a fluoroquinolonokkal és az aminoglycosidokkal szembeni rezisztencia.
A gyógyszerrezisztencia elleni harc fontosságát az Egyesült Királyságban készített, Antimikrobiális rezsiztencia című tanulmány is alátámasztja, amelyet egy hete hoztak nyilvánosságra. A tanulmány előszava szerint "az antibiotikum-rezisztencia leküzdése létfontosságú, mivel nem csak egészségügyi, de gazdasági és biztonságpolitikai kockázatot is jelent".
A kombinált rezisztencia trend emelkedése azt jelenti, hogy azoknak a betegeknek, akik ezekkel a multirezisztens baktériumokkal fertőződtek meg, csak néhány terápiás esélyük marad, például a karbapenemek. A karbapenemek jelentik az utolsó legfontosabb antibiotikumokat a multirezisztens Gram-negatív baktériumok, pl. Klebsiella pneumoniae és az E. coli okozta fertőzések kezelésében; mindkét baktérium okozhat tüdőgyulladást és húgyúti fertőzést is. Ugyanakkor a karbapenem-rezisztens Klebsiella pneumoniae-k aránya már jelenleg is jelentős és további emelkedés figyelhető meg néhány európai országban.
Világszerte életveszélyes fertőzések jöhetnek
A CDDEP legutóbb 69 államban vizsgálta az antibiotikum-felhasználást, s 39 országban elemezte a gyógyszer-rezisztenciát 12 olyan általánosan előforduló és potenciálisan halálos kórokozó esetében, mint a kólibaktérium (Escherichia coli), a szalmonella vagy a leggyakrabban kórházi fertőzéseket okozó methicillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) baktérium. Adataik alapján a szervezet összeállította az antibiotikum-rezisztencia világtérképét.
A szeptemberben közzétett jelentés arra hívja fel a figyelmet, hogy az antibiotikumok, amióta az 1940-es években meghonosodtak az orvosi gyakorlatban, központi szerepet játszanak az egészségügyi ellátásban. Míg kezdetben a készítményeket kizárólag a legsúlyosabb fertőzések ellen vetették be, a későbbiekben már az infekciók megelőzésében is teret nyertek, például sebészeti beavatkozások során, de rákos betegek és legyengült immunrendszerű páciensek esetében is alkalmazták őket.
Az antibiotikumok mértéktelen mezőgazdasági alkalmazása
A gyógyszerek elterjedtek az állattenyésztésben is. A CDDEP szakértői által ez év márciusában a Proceedings of the National Academy of Sciences című folyóiratban közzétett tanulmány szerint az Egyesült Államokban az eladott antibiotikumok 80 százalékát a mezőgazdaságban használják fel. A szervezet előrejelzése szerint a következő 15 évben világszerte átlagosan 67 százalékkal nő az állattenyésztésben alkalmazott antibiotikumok mennyisége. Különösen drámai növekedés várható öt országban – Brazíliában, Oroszországban, Indiában, Kínában és Dél-Afrikában –, ahol 99 százalékkal emelkedhet meg az alkalmazásuk, míg ugyanezen időszak alatt az adott államok lakossága csupán 13 százalékkal fogyaszt majd több készítményt.
Globális fenyegetéssé vált az antibiotikum-rezisztencia
A CDDEP megállapítása szerint a kialakuló antibiotikum-rezisztencia a növekvő gyógyszerfelhasználás egyenes következménye. Minél több készítmény fogy, annál nagyobb a valószínűsége, hogy ellenálló törzsek fejlődnek ki velük szemben. Így az antibiotikumok segítségével valaha könnyűszerrel gyógyítható betegségeket egyre nehezebb kikezelni. Ez mind a betegek, mind a társadalombiztosítás számára növekvő költségeket jelent, nem beszélve a romló halálozási mutatókról.
„Az antibiotikumok csökkenő hatékonysága, ami kezdetben jelentéktelen problémának tűnt, mára globális fenyegetéssé vált, függetlenül attól, hogy szegény vagy gazdag országról van-e szó, s mennyire fejlett az adott állam egészségügyi rendszere. Számos kórokozó több antibiotikummal szemben is ellenálló lehet, az új fejlesztésű készítmények pedig túl drágák, és sokszor épp azok nem jutnak a gyógyszerekhez, akiknek a legnagyobb szükségük lenne rájuk” – fogalmaznak az amerikai szervezet szakemberei.
Korlátozottá válnak a gyógyítók lehetőségei
Mint a CDDEP vizsgálatai során kiderült, bár a fejlett országokban az egy főre eső antibiotikum-fogyasztás még mindig magasabb, a szegény és közepes jövedelmű államokban riasztóan gyorsan emelkedik az ellenálló törzsek aránya. Így például míg 2008-ban Indiában egy veszedelmes szuperbaktérium, a legyengült betegeknél tüdőgyulladást és húgyúti fertőzéseket okozó Klebsiella pneumoniae törzseinek 29 százaléka volt ellenálló az egyik utolsó mentsvárként számon tartott antibiotikum-csoporttal, a carbapenemekkel szemben, mára a rezisztens törzsek aránya elérte az 57 százalékot. Összehasonlításként: a carbapenem antibiotikumok az Egyesült Államokban még mindig hatékonyak a Klebsiella-fertőzések 90 százalékában, Európában pedig ez az arány meghaladja a 95 százalékot.
A jelentésből az is kiviláglik, hogy sok országban magas a rezisztens kólibaktérium-törzsek aránya, a helyzet azonban Indiában a legrosszabb, ahol az Escherichia coli törzseinek több mint 80 százaléka ellenálló a fertőzések kezelésére alkalmazott három gyógyszercsoporttal szemben. Ez azt jelenti, hogy a gyógyítás lehetőségei igen korlátozottá váltak.
„A carbapenem antibiotikumokat rendszerint akkor alkalmazzák, amikor a beteg közvetlen életveszélybe kerül, és egyetlen más készítmény sem képes leküzdeni a fertőzést. Világszerte emelkedik a carbapenemekkel szembeni rezisztencia, és ha ez a trend folytatódik, olyan fertőzések, amelyeket korábban egy-két hét alatt kikezeltünk, halállal is végződhetnek. Ez globálisan milliók életét veszélyezteti? – mondja Sumanth Gandra infektológus, a CDDEP újdelhi részlegének kutatója.
Növekszik a methicillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) törzsek elterjedtsége Fekete-Afrikában, Indiában, Latin-Amerikában és Ausztráliában. Az előfordulása Latin-Amerikában a legmagasabb, ahol a 2013-as fertőzések 90 százalékában a kórokozó többféle antibiotikummal szemben is ellenállónak bizonyult. Azokban az országokban viszont, ahol kidolgozták az antibiotikum-felhasználás korszerű irányelveit, mint például az Egyesült Államokban, Nagy-Britanniában, Dél-Afrikában vagy az uniós tagállamokban, a methicillinrezisztens Staphylococcus aureus törzsek előfordulási aránya csökkenő tendenciát mutat.
Magyar kutatók felfedezése
A szuperbaktériumok elleni küzdelemben hozhatnak fordulatot az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont tudósainak úttörő eredményei, akik Pál Csaba Bolyai-díjas biológus irányításával megtalálták a rezisztens kórokozók „Achilles-sarkát”. Kimutatták, hogy a baktérium, ha csak egyetlen antibiotikumhoz alkalmazkodik is, más, hasonló kémiai szerkezetű szerekkel szemben is ellenállóvá válhat. Ugyanakkor a rezisztencia kialakulásával párhuzamosan a kórokozók rendkívül érzékennyé válnak valamilyen más készítménnyel szemben. A szegedi kutatócsoport felfedezésének szerepe lehet komplex, több antibiotikum együttes alkalmazását előirányzó terápiák kidolgozásában.
Új módszerek az antibiotikum-kutatásban
Az antibiotikum-rezisztencia a vezető halálokok egyike lehet a világon 2050-re. Éppen ezért kiemelkedően fontos a Szegedi Tudományegyetem és a Szegedi Biológiai Központ közös kutatása, amely erre a területre fókuszál. Pál Csaba, Papp Balázs és Kondorosi Éva által vezetett kutatócsoportok feladata, hogy a rezisztencia kialakulásának okait és útját behatóan tanulmányozzák és kialakítsanak olyan törzseket, amelyek rezisztensek az antibiotikumokra. Ezt követően nézik meg azt, hogy az antibiotikum kombinációk milyen hatással vannak a rezisztenciára. Az így nyert adatokra támaszkodva Martinek Tamás, Fülöp Ferenc, Tóth Gábor és Földesi Imre kutatócsoportja ezzel párhuzamosan új antimikrobiális anyagokat állít elő, amelyek megpróbálják "becsapni" a baktériumok védekező rendszereit és kivédik rezisztenciát.
A kutatók célja tehát, hogy az eddigi hagyományos megközelítéssel szemben új módszert alkalmazzanak: a rezisztencia kialakulásának kontrollálását és kiküszöbölését a gyógyszerkutatás központi elemévé tegyék. A szegedi egyetem munkatársainak kutatási stratégiája a rendszerbiológia és a szintetikus kémia-biológia eszköztárán alapszik, amely módszertant alakít ki arra, hogy minőségileg is új hatóanyag-molekulákat tudjanak kifejleszteni. A kutatás eredményeképpen olyan kombinációs terápiákat dolgoznak ki a szegedi kutatók, amelyek egy vagy két molekula egyidejű alkalmazásán alapulnak, azzal együtt, hogy a meglévő antibiotikumokat is újra hatékonnyá tegyék.
