A melatonin enyhíti az ateroszklerózist a makrofágok gyulladáskeltő differenciálódásának gátlásával
ApoE−/− egérmodellben és oxLDL-lel stimulált makrofág sejtvonalon a melatonin csökkentette az atheroscleroticus plakkterületet és a gyulladásos mediátorokat. A hatás kulcseleme a Sirt3-szint emelkedése és a Drp1-mediált mitokondriális fission gátlása volt, amelynek kiiktatása megszüntette a melatonin védőhatását.
Az érelmeszesedés krónikus, immunmediált gyulladásos kórfolyamat, amelynek progresszióját a plakkban jelenlévő monocyták/makrofágok funkcionális állapota és proinflammatorikus polarizációja érdemben befolyásolja. A mitokondriális dinamikák (fúzió–fission egyensúly) zavara a makrofág-aktiváció és a gyulladásos válasz egyik sejtszintű modulátora lehet, különös tekintettel a Drp1-mediált fission szerepére. A most ismertetett kísérletes munka azt vizsgálta, hogy a melatonin képes-e antiatherogen hatást kifejteni a Sirt3–Drp1 jelút befolyásolásán keresztül, a makrofágok proinflammatorikus differenciálódásának és a mitokondriális fragmentációnak a gátlásával.
Háttér: a plakkgyulladás mitokondriális „alapállása”
A szerzők kiindulópontja, hogy a proinflammatorikus makrofág-funkció összefügg a mitokondriális fission fokozódásával, és hogy a mitokondriumdinamika (fúzió–fission egyensúly) felborulása ROS-felhalmozódáshoz, ATP-deplécióhoz és mtDNS-károsodáshoz társulhat, ami sejtszeneszcenciát és vaszkuláris kórfolyamatokat is elősegíthet. A fission egyik központi regulátora a dynamin-related protein 1 (Drp1), míg a mitokondriumban lokalizált NAD+-dependens deacetiláz, a SIRT3 több mitokondriális folyamat (ATP-termelés, elektrontranszport, ROS-detoxikáció) szabályozásán keresztül a mitokondriális homeosztázis fontos fenntartója.
A melatonint (N-acetyl-5-methoxytryptamine) a cikk multifunkcionális hormonnak írja le, amelynek szekréciója életkorral és betegségekkel csökkenhet, és amely több kórállapotban (köztük kardiovaszkuláris betegségekben) mutatott protektív hatásokat. A szerzők szerint ugyanakkor az antiatheroscleroticus melatonin-hatás és a Drp1/mitokondriális fission kapcsolata, illetve a Sirt3–Drp1 jelút szerepe makrofág-inflammációban korábban nem volt kellően igazolt ebben az összefüggésben.
Módszerek: ApoE−/− HFD-modell és oxLDL-stimulált makrofágok
In vivo atherosclerosis modellként a vizsgálat hím, 8 hetes ApoE−/− egereket alkalmazott, amelyek 16 hétig magas zsírtartalmú étrendet kaptak (a közölt összetétel: 21% zsír, 0,15% koleszterin). Ezzel párhuzamosan 16 héten át melatonin-kezelés történt. A Sirt3 funkció gátlására 3-TYP-t használtak, és ezt követően biokémiai, gyulladásos és mitokondriális fission-jellemzőket, valamint az atheroscleroticus plakk morfológiáját értékelték.
In vitro RAW264.7 makrofág sejtvonalat oxidált LDL-lel (oxLDL) stimuláltak; a sejtek melatonin- vagy 3-TYP-előkezelést kaphattak. A Drp1 szerepének célzott tesztelésére DRP1 siRNA knockdownt is alkalmaztak.
Eredmények: plakkcsökkenés, kevesebb lipid, mérséklődő gyulladás — Sirt3-függően
A bemásolt absztrakt alapján a melatonin-kezelés az AS egerekben:
- csökkentette az atheroscleroticus plakk területét és a lipiddepozíciót,
- mérsékelte a gyulladásos citokinszinteket,
- gátolta a makrofágok proinflammatorikus irányú differenciálódását,
- csökkentette a mitokondriális fragmentációt,
- emelte a Sirt3 szintjét és csökkentette a Drp1-expressziót.
A mechanizmus tesztelésében döntő, hogy a Sirt3 gátlása (3-TYP) „eltörölte” a melatonin protektív hatásait az AS egerekben, ami a szerzők értelmezésében a Sirt3-központú ok-okozati láncot támogatja.
RAW264.7 sejtekben oxLDL-expozíció mellett a melatonin fokozta a Sirt3-expressziót, blokkolta a Drp1-mediált mitokondriális fissiont és csökkentette a gyulladásos citokinszinteket. Ugyanebben a rendszerben a Sirt3 gátlása mérsékelte a melatonin Drp1-re és a mitokondriális fissionre gyakorolt gátló hatását. A DRP1 siRNA knockdown önmagában is gátolta az oxLDL által indukált mitokondriális fissiont és a makrofágok proinflammatorikus differenciálódását, ami a Drp1 „effektor” szerepét erősíti meg a bemutatott útvonalban.
Klinikai üzenet: mit jelenthet mindez a gyakorlat számára?
A szerzők konklúziója szerint a melatonin az atherosclerosis növekedését és a makrofágok proinflammatorikus differenciálódását a Sirt3–Drp1 jelút gátlásán keresztül fékezi, amelynek kulcslépése a Drp1-mediált mitokondriális fission visszaszorítása. A szövegben megfogalmazott tágabb implikáció szerint a mitokondriális fission gátlása lehetséges stratégia lehet az atherosclerosishoz társuló kardiovaszkuláris események késleltetésére, ugyanakkor a bemásolt részletek nem tartalmaznak humán klinikai vizsgálati adatokat, dózis-/biztonságossági következtetéseket vagy terápiás ajánlást.
Melatonin alleviates atherosclerosis by inhibiting pro-inflammatory differentiation of macrophages via regulating Sirt3-Drp1 mediated mitochondrial fission. ScienceDirect (Elsevier). PII: S1567576925020089.
