Diabéteszes vesebetegség: patomechanizmustól a korszerű terápiás stratégiákig
A diabéteszes vesebetegség (DKD) a krónikus vesebetegség és a végstádiumú veseelégtelenség vezető okai közé tartozik, ezért a kórfolyamat korai felismerése és a célzott, több hatásponton beavatkozó kezelés időben történő megkezdése kulcskérdés. A szerzők áttekintése a DKD meghatározó patofiziológiai mechanizmusait és az ezekhez illeszkedő, jelenleg elérhető (és részben formálódó) terápiás lehetőségeket foglalja össze.
DKD és diabetikus nephropathia: nem azonos fogalmak
A cikk hangsúlyozza, hogy a DKD klinikai diagnózis: diabétesz mellett fennálló krónikus vesekárosodás, amelyet tartós proteinuria/albuminuria, a GFR csökkenése és más vesebetegségek ésszerű kizárása alapján állapítanak meg.
Ezzel szemben a diabetikus nephropathia (DN) histopatológiai entitás, amelynek diagnózisához vesebiopszia szükséges; jellegzetes eltérései közé tartozik többek között a nodularis glomerulosclerosis (Kimmelstiel–Wilson-laesiók), a diffúz mesangialis sclerosis, az arteriolák hyalinosisa és a basalmembrán-megvastagodás.
Klinikai fenotípusok és a progressziót gyorsító tényezők
A „klasszikus” lefolyás (hyperfiltráció → strukturális glomerularis/tubularis változások → albuminuria → GFR-esés) elsősorban 1-es típusú diabétesz megfigyeléseiből ismert, 2-es típusban azonban a betegség sokszor eltérő pályát fut.
A szerzők kiemelik a nem albuminuriás DKD-t, amely gyakrabban fordul elő idősebb korban, rövidebb diabétesz-tartam mellett és nőkben; patológiailag inkább tubulointerstitialis és vascularis eltérések dominálnak, míg a klasszikus glomerularis laesiók kevésbé kifejezettek.
Gyorsabb progresszióval társul a rossz glykaemiás és vérnyomáskontroll, a magasabb albuminuria, a hosszabb diabétesz-tartam, az idősebb életkor, a férfi nem, a dohányzás, a dyslipidaemia, az obesitas és a cardiovascularis társbetegségek.
A DKD patofiziológiájának fő tengelyei
A review szerint a DKD kialakulásában és előrehaladásában egymásra épülő hemodinamikai, sejtkárosodási és gyulladásos-fibrotikus mechanizmusok vesznek részt.
- Glomerularis és tubularis hemodinamika: krónikus hyperglykaemia vasoaktív mediátorok felszabadulásához vezet; afferens arterioladilatatio, fokozott filtráció és fokozott tubularis glükóz-/nátriumreabszorpció (SGLT-2 upreguláció) rontja a tubuloglomerularis feedbacket, miközben RAAS-aktiváció (angiotenzin II) efferens arteriolaconstrictiót okoz, fenntartva az intraglomerularis hypertoniát és hyperfiltrációt.
- Hypertrophia és mátrixakkumuláció: glomerularis és tubularis hypertrophia, mesangialis expanzió és extracelluláris mátrix-felszaporodás (pl. AGE–protein kináz útvonal, TGF-β- és IGF-1-kapcsolódások) a strukturális károsodás meghatározó elemei.
- Albuminuria és podocytakárosodás: a GBM töltés- és méretszelektivitásának zavara, podocytavesztés (apoptosis, leválás), valamint lipotoxicitás (obesitas-kapcsolt lipidakkumuláció) növeli az albuminürítést; a cikk szerint az albuminuria nemcsak következmény, hanem a progressziót erősítő tényező is lehet.
- Gyulladás és oxidatív stressz: a DKD-ben szisztémás és renalis gyulladás zajlik; kulcsszereplők az IL-1, IL-6, IL-18, TNFα, több kemokin (pl. MCP-1/CCL2) és adhéziós molekulák, valamint a JAK/STAT és az NFκB jelátviteli utak; a fokozott ROS-termelés és a csökkent antioxidáns védekezés a fibrosis és glomerulosclerosis irányába tolja az egyensúlyt.
- Hypoxia és mitochondrialis diszfunkció: a hyperfiltráció fokozott oxigénigénnyel jár, miközben az oxigénellátás nem tud arányosan nőni; endothelial dysfunctio és fibrosis kapillárisvesztéshez, vesehypoxiához vezet, amit mitochondrialis károsodás és energetikai deficit is súlyosbíthat.
- Genetikai/epigenetikai faktorok: a szerzők DNA-metilációs mintázatokat, microRNS-eket (kiemelten miR-192) és hisztonmódosulásokat említenek mint a DKD-hez társuló epigenetikai mechanizmusokat.
- Bélmikrobiom: a rövid szénláncú zsírsavakat termelő baktériumok arányának változásai, a bélbarrier sérülése és a keringő lipopoliszacharidok szerepe a DKD-hez társuló gyulladásos folyamatokkal összefüggésben kerül elő.
Terápiás következmények: a „klasszikus” alapok és az új pillérek
A cikk szerint a DKD ellátása többkomponensű: életmód, vérnyomás- és glykaemiakontroll, proteinuria/albuminuria csökkentése és a cardiorenalis kockázat mérséklése egyszerre cél.
Nem gyógyszeres beavatkozások
A szerzők ismertetik, hogy a sóbevitel korlátozása (a cikkben megadott ajánlás szerint legfeljebb 5 g NaCl/nap, azaz 2 g nátrium), a testsúly- és tápláltsági állapothoz illesztett energia- és fehérjebevitel, a dohányzás abbahagyása, valamint a rendszeres aerob fizikai aktivitás (heti legalább 150 perc) a DKD gondozásának alapjai.
RAAS-gátlás (ACE-gátlók, ARB-k)
A review a RAAS-gátló kezelést hosszú ideje „pillérként” írja le az albuminuria mérséklésében és a vesefunkcióromlás lassításában, és több meghatározó vizsgálatot idéz (pl. captopril, losartan, irbesartan, valsartan, telmisartan).
A cikk hivatkozik a KDIGO 2021 ajánlására is, amely CKD-ben (diabéteszsel vagy anélkül) <120 Hgmm szisztolés célvérnyomást javasol, és diabétesz + CKD + legalább mérsékelt albuminuria esetén RAAS-gátló alkalmazását ajánlja.
SGLT2-gátlók: komplex renoprotekció
A szerzők részletesen tárgyalják, hogy az SGLT2-gátlók a glykaemiás hatáson túl hemodinamikai és metabolikus úton is kedvezően befolyásolják a DKD több mechanizmusát (nátrium- és vízháztartás, intraglomerularis nyomás, kezdeti eGFR-esés után hosszú távú GFR-megőrzés, testsúlycsökkenés, hypoxiás stressz mérséklése).
Kiemelt bizonyítékokként a cikk az EMPA-REG OUTCOME, a CREDENCE, a DAPA-CKD és az EMPA-KIDNEY vizsgálatokat említi, továbbá közöl egy abszolút kockázati becslést: 1000 DKD-beteg egyéves SGLT2-gátló kezelése mellett hozzávetőleg 11-gyel kevesebb vesebetegség-progresszió és 11-gyel kevesebb cardiovascularis halál vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció várható a placebóhoz képest.
Mineralokortikoidreceptor-antagonisták (MRA): steroid és nem steroid opciók
Az MRA-kat a cikk antiinflammatorikus és antifibrotikus potenciállal rendelkező terápiás irányként mutatja be; részletezi a steroid (spironolacton, eplerenon) és a nem steroid (finerenon) különbségeit (pl. receptor-szelektivitás, mellékhatásprofil).
A finerenonnal kapcsolatban a FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD vizsgálatokat, valamint a FIDELITY pooled analízist ismerteti: a kompozit vesekimenetel relatív kockázata 23%-kal csökkent (HR 0,77; 95% CI 0,67–0,88), az abszolút kockázatcsökkenés 1,7% volt 3 évnél, a NNT 59; ESKD-re HR 0,80 (95% CI 0,64–0,99).
Újabb adatként a cikk a CONFIDENCE vizsgálatot idézi: empagliflozin + finerenon kombináció mellett 6 hónap alatt az UACR nagyobb mértékben csökkent, mint bármelyik monoterápia esetén (összesen 52% csökkenés a kiinduláshoz képest), és numerikusan kevesebb hyperkalaemia szerepelt a kombinációs karon, mint a finerenon mellett.
GLP-1-receptoragonisták: bővülő vesekimeneteli evidencia
A GLP-1RA-k esetén a szerzők állatkísérletes megfigyelésekre és több klinikai vizsgálatra támaszkodva írják le a potenciális vesekedvező hatásokat.
A cikk példaként említi az AWARD-7-et (dulaglutid mellett lassabb eGFR-csökkenés), továbbá a LEADER és a REWIND vizsgálatok vesével kapcsolatos kimeneteleit, és részletesen ismerteti a FLOW vizsgálatot, ahol semaglutid mellett a fő vesekimenetel 24%-kal csökkent (HR 0,76; 95% CI 0,66–0,88), a GFR-éves meredekség kedvezőbb volt, valamint a major cardiovascularis események és az összhalálozás kockázata is alacsonyabbnak bizonyult; a tartós kezelésmegszakítás okai között a gastrointestinalis tünetek szerepeltek.
A szerzők megjegyzik, hogy az FDA „nemrég” jóváhagyta a semaglutidot 2-es típusú diabétesz és CKD esetén a vesebetegség-romlás, a veseelégtelenség és a cardiovascularis halálozás kockázatának csökkentésére.
Varda L, Vreča N, Ekart R, Bevc S, Piko N. Diabetic Kidney Disease: From Pathophysiology To Treatment Perspectives. Kidney and Blood Pressure Research. Published online: 2026.02.03. DOI: 10.1159/000550085. (Elfogadott, szerkesztetlen kézirat, lapszámhoz még nem rendelve.)
