A mesterséges K-vitamin analógok új reményt adhatnak a neurodegeneratív hanyatlás visszafordítására
A kutatók olyan továbbfejlesztett K-vitamin analógokat szintetizáltak, amelyek felülmúlják a természetes K-vitamint az idegsejtek növekedésének elősegítésében.
Az új vegyületek, amelyek a K-vitamint retinsavval kombinálják, aktiválják az mGluR1 receptort a neurogenezis serkentése érdekében. Emellett hatékonyan átjutnak a vér-agy gáton, és in vivo stabilitást mutatnak. Ez a felfedezés utat nyithat az Alzheimer-kór és a kapcsolódó betegségek regeneratív kezelései előtt.
Az olyan neurodegeneratív rendellenességek, mint az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a Huntington-kór, akkor alakulnak ki, amikor az idegsejtek fokozatosan leépülnek és elpusztulnak. Az agysejtek fokozatos pusztulása súlyos tünetekhez vezet, beleértve a memória romlását, a kognitív károsodást és a mozgási nehézségeket. Idővel ezek az állapotok jelentősen ronthatják az életminőséget, és gyakran a betegeket folyamatos ápolásra szorítják. A jelenlegi gyógyszerek enyhíthetik a tüneteket, de nem állítják meg vagy fordítják vissza az alapbetegséget, ami rávilágít az új terápiás megközelítések sürgős szükségességére. Az egyik ígéretes stratégia a neuronális differenciálódás stimulálására összpontosít, amely folyamat során új idegsejtek képződnek, és amelyek pótolhatják az elveszetteket, és potenciálisan lelassíthatják vagy ellensúlyozhatják a neurodegenerációt.
A K-vitamin, egy zsírban oldódó tápanyag, amely leginkább a véralvadásban és a csontok egészségében betöltött szerepéről ismert, a közelmúltban felhívta magára a figyelmet az agysejtek fejlődésére és védelmére gyakorolt hatása miatt. A természetesen előforduló K-vitamin-formák, mint például a menaquinon-4 (MK-4), azonban valószínűleg nem elég hatékonyak ahhoz, hogy hatékonyan alkalmazhatók legyenek a neurodegeneratív rendellenességeket célzó regeneratív terápiákban.
Az ACS Chemical Neuroscience folyóiratban megjelent, áttörést jelentő tanulmányban a japán Shibaura Műszaki Intézet Biotudományi és Mérnöki Tanszékének kutatói, Yoshihisa Hirota docens és Yoshitomo Suhara professzor vezetésével, új K-vitamin-analógokat fejlesztettek ki és teszteltek, amelyek erősebb neuroaktív hatásokkal rendelkeznek. A csapat azonosított egy különálló mechanizmust is, amelyen keresztül a K-vitamin elősegíti a neuronális differenciálódást.
Dr. Hirota szerint az újonnan szintetizált K-vitamin analógok körülbelül háromszor nagyobb hatékonyságot mutattak az idegi progenitor sejtek neuronokká történő differenciálódásának kiváltásában a természetes K-vitaminhoz képest. Mivel az idegsejtek pusztulása a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór egyik jellemzője, ezek az analógok regeneratív ágensként szolgálhatnak, amelyek segítenek az elveszett neuronok pótlásában és az agyműködés helyreállításában.
A K-vitamin biológiai hatásának fokozása érdekében a csapat 12 hibrid K-vitamin homológot állított elő úgy, hogy retinsavhoz (az A-vitamin aktív metabolitjához, amely elősegíti a neuronális differenciálódást), egy karbonsavcsoporthoz vagy egy metil-észter oldallánchoz kapcsolta őket. Ezután értékelték, hogy az egyes vegyületek milyen hatékonyan segítik elő a neuronális differenciálódást.
A K-vitamin és a retinsav a szteroid és xenobiotikum receptoron (SXR), illetve a retinsav receptoron (RAR) keresztül befolyásolja a géntranszkripciót. A kutatók az újonnan kifejlesztett vegyületekkel kezelt egér neurális progenitor sejtekben mérték az SXR és RAR aktivitását, és azt találták, hogy a hibridek megtartották mindkét szülőmolekula biológiai funkcióit. A sejtek differenciálódásának nyomon követésére a mikrotubulushoz kapcsolódó protein 2 (Map2) expresszióját is mérték. Az egyik vegyület, amely a retinsavat metil-észter oldallánccal kombinálta, háromszorosára növelte a neuronális differenciálódást a kontrollhoz képest, és szignifikánsan erősebb aktivitást mutatott, mint a természetes K-vitamin. Ezt a továbbfejlesztett változatot nevezték el új K-vitamin analógnak.
Összességében a tanulmány rávilágít arra a mechanizmusra, amellyel a K-vitamin és szerkezeti analógjai neuroprotektív hatást fejtenek ki, utat nyitva új terápiás szerek kifejlesztéséhez, amelyek késleltethetik vagy visszafordíthatják a neurodegeneratív betegségeket.
Dr. Hirota munkájuk hosszú távú következményeivel zárva elmondta: „Kutatásunk potenciálisan úttörő megközelítést kínál a neurodegeneratív betegségek kezelésében. Egy K-vitaminból származó gyógyszer, amely lassítja az Alzheimer-kór progresszióját vagy javítja annak tüneteit, nemcsak a betegek és családjaik életminőségét javíthatja, hanem jelentősen csökkentheti az egészségügyi kiadások és a hosszú távú gondozás növekvő társadalmi terheit is.”
Yoshihisa Hirota, Taiki Sato, Rina Watanabe, Kazuki Takeda, Sho Sano, Satoshi Asano, Yuki Shibahashi, Yumi Yasuda, Yuta Takagi, Yutaro Yamashita, Wu YuXin, Mikino Arakawa, Yuri Maitani, Vannessa Lawai, Kurumi Nakagawa, Natsuko Furukawa, Atsuko Takeuchi, Chisato Tode, Maya Kamao, Akimori Wada, Zainab Ngaini, Yoshitomo Suhara. A New Class of Vitamin K Analogues Containing the Side Chain of Retinoic Acid Have Enhanced Activity for Inducing Neuronal Differentiation. ACS Chemical Neuroscience, 2025; 16 (15): 2812 DOI: 10.1021/acschemneuro.5c00111
