Antiemetikum‑használat terhesség alatt és a gyermek neurofejlődése: populáció alapú kohorszvizsgálat eredményei
Egy több mint 630 ezres, országos koreai születési kohorsz adatai alapján a terhesség alatti antiemetikum‑kezelés összességében nem növelte a gyermekek neurofejlődési zavarainak és fejlődési késéseinek kockázatát. Ugyanakkor a metoklopramid tartós (legalább 7 napos) vagy a várandósság második felében történő alkalmazása mellett kismértékben emelkedett az ADHD és a fejlődési késés kockázata, ami körültekintő indikáció‑ és dózisválasztást indokol.
Vizsgálati háttér és cél
A terhességi hányinger és hányás (NVP) a várandósok akár 80%-át érinti, súlyos esetben (hyperemesis gravidarum) jelentős dehidrációhoz és fogyáshoz vezethet, ami gyógyszeres kezelést tesz szükségessé. A gyakorlatban széles körben használt szerek közé tartozik a metoklopramid, az ondanszetron, a domperidon, a dimenhidrinát, a piridoxin és a doxilamin, de hosszú távú, a gyermekek neurofejlődésére vonatkozó biztonságossági adatok eddig korlátozottak voltak. A mostani munka célja annak vizsgálata volt, hogy az in utero antiemetikum‑expozíció összefügg‑e specifikus neurofejlődési zavarokkal vagy fejlődési késéssel gyermekkorban.
Módszertan röviden
A szerzők célzott klinikai vizsgálatot utánzó (target trial emulation) országos kohorsz vizsgálatot végeztek a koreai Nemzeti Egészségbiztosítási Adatbázis 2009–2023 közötti, anya‑gyermek összekapcsolt adatai alapján. A populációba azok a gyermekek kerültek be (n=630.904), akiknek édesanyja 2010. április és 2021. március között NVP miatt került ellátásra; kromoszóma‑rendellenesség, anyai malignitás és a LMP‑t megelőző hónapban adott metoklopramid‑expozíció kizáró tényező volt. Elsődleges expozíciónak a terhesség alatti metoklopramid‑rendelést tekintették, másodlagos elemzésben vizsgálták a piridoxin, doxilamin, dimenhidrinát, domperidon és ondanszetron hatásait.
Az utánkövetés születéstől a vizsgált neurofejlődési kimenetelek (ASD, cerebralis paresis, kommunikációs zavar, intellektuális zavar, mozgászavar, ADHD, epilepszia), halál vagy a vizsgálat zárása (2023.12.31.) közötti időszakra terjedt ki. A neurofejlődési késést a 9–71 hónapos korban, a validált Korean Developmental Screening Test (K‑DST) hat doménjében (durva/finom motorika, kogníció, nyelv, szociális és önellátási készségek) mért, a nemzeti átlag alatt 2 SD‑vel alacsonyabb pontszám alapján határozták meg. A metoklopramid‑exponált és ‑nem exponált csoportok kiegyensúlyozására átfedési súlyozáson alapuló propensity score‑t és Cox‑modellt használtak.
Főbb eredmények: nincs érdemi kockázatemelkedés
A 630.904 gyermek közül 281.476 (44,6%) volt metoklopramid‑exponált, további 20,9% piridoxint, 0,2% doxilamint, 1,9% dimenhidrinátot, 2,3% domperidont, 0,9% ondanszetront kapott a terhesség során. A neurofejlődési zavarok incidenciaaránya 0,37–3,81/1000 betegév között mozgott, legalacsonyabb értékkel cerebralis paresis, legmagasabbal ADHD esetén. Metoklopramid‑expozíció mellett az ASD, cerebralis paresis, kommunikációs zavar, intellektuális zavar, mozgászavar, ADHD és epilepszia kockázatára becsült hazard arányok mind 1 körüliek voltak, szűk, többnyire a nullhatást is magukba foglaló konfidenciaintervallumokkal.
A K‑DST alapján mért neurofejlődési késések (durva/finom motoros, kognitív, nyelvi, szociális, önellátási készségek) esetében sem találtak szignifikáns kockázatemelkedést a metoklopramid‑exponált és a nem exponált csoport között. A többi, gyakran alkalmazott antiemetikum (piridoxin, doxilamin, dimenhidrinát, domperidon, ondanszetron) prenatális expozíciója sem járt együtt a vizsgált neurofejlődési zavarok vagy késések emelkedett kockázatával, a 95%-os CI‑k minden esetben tartalmazták az 1‑et vagy annak közelében maradtak.
Metoklopramid: időzítés és tartam szerinti finom jelzések
A terhesség alatti metoklopramid‑kezelés időzítése szerint vizsgálva a szerzők összességében nem találtak lényegi különbséget a neurofejlődési zavarok kockázatában, egy kivétellel: a várandósság második felében történt expozíció mellett az ADHD kockázata enyhén emelkedett (HR 1,12; 95% CI 1,06–1,18), abszolút értékben 0,22 többleteset/1000 betegév nagyságrendben. A születéskor meghatározott biológiai nem szerinti elemzésben a fiúk magasabb alapincidenciát mutattak, és mérsékelten emelkedett ADHD‑kockázat (HR 1,06; 95% CI 1,02–1,10), illetve kognitív fejlődési késés jelent meg.
A kezelés időtartama szerint <3 nap, 3–6 nap és ≥7 nap expozíciós csoportokat képeztek. Három napnál rövidebb kezelés esetén nem mutatkozott ADHD‑kockázat‑emelkedés (HR 1,00; 95% CI 0,97–1,04), míg 3–6 napos (HR 1,12; 95% CI 1,06–1,18) és ≥7 napos (HR 1,12; 95% CI 1,05–1,20) kúra mellett kismértékben nőtt az ADHD kockázata. A ≥7 napos expozíció a K‑DST mind a hat doménjében enyhén, de konzekvensen emelkedett fejlődési késés‑kockázattal társult (HR‑ek 1,10–1,16 közötti tartományban).
Értelmezés, klinikai üzenet
A szerzők a dopamin D2‑receptor blokádjával magyarázható, biológiailag is plauzibilis mechanizmusra hívják fel a figyelmet: a striátum érintett régiói a terhesség második felében differenciálódnak, ADHD‑ban csökkent D2‑receptor expressziódesszkripciót igazoltak, így a késői és tartós metoklopramid‑expozíció elméletileg hozzájárulhat a kis mértékű kockázatemelkedéshez. Ugyanakkor az abszolút kockázatnövekedés alacsony, és a szerzők hangsúlyozzák a reziduális konfúzió lehetőségét, különösen a betegségsúlyossággal összefüggő tényezők kapcsán.
A vizsgálat erőssége a nagy, országos, anya‑gyermek szinten összekapcsolt adatbázis, a hosszú utánkövetés, a validált K‑DST alkalmazása, valamint a célzott vizsgálatot utánzó módszertan és kiterjedt érzékenységi elemzések sora, amelyek konzisztensek voltak a fő eredményekkel. Korlátot jelent ugyanakkor a gyógyszerszedés tényleges megtörténtének bizonytalansága, egyes diagnózisok kódolási pontossága, a gesztációs kor algoritmikus becslése és a bizonyos neurofejlődési zavarokra (pl. tanulási zavar) vonatkozó aluldiagnosztizáltság.
A gyakorlat számára a legfontosabb üzenet, hogy az NVP kezelésére szokásos, rövid ideig adott antiemetikumok – beleértve a metoklopramidot is – nem mutattak érdemi, hosszú távú neurofejlődési kockázatot a gyermekeknél. Ugyanakkor a metoklopramid második trimeszter utáni, illetve legalább egyhetes alkalmazása esetén célszerű egyéni mérlegelés, alternatív szerek vagy kombinációk preferálása, valamint a gyermek fejlődésének fokozott figyelemmel kísérése.
Cho Y, Choi E‑Y, Han JY, Kim H, Choe YJ, Shin J‑Y. Antiemetic use during pregnancy and child neurodevelopment: population‑based birth cohort study. BMC Medicine. 2025;23:667.
