A hasnyálmirigyrák korai diagnózisának, megelőzésének és kezelésének fejlődése: múlt, jelen és jövő

Epidemiológiai trendek és a betegségterher alakulása

A PDAC incidenciája az Egyesült Államokban évi 1,1%-kal emelkedik, 2024-ben mintegy 67.000 új esettel bővült. A halálozás továbbra is növekszik, ami részben az obesitas következménye. A betegség világszerte a 12. leggyakoribb malignitás, de a 6. leggyakoribb halálok, a mortalitás-incidencia arány pedig rendkívül magas. A kórkép különösen a magas jövedelmű országokban jelent az ellátórendszernek nagy terhet.

A túlélési mutatók alig javultak: a PDAC ma is az egyik leghalálosabb daganatféleség, amit elsősorban a késői felismerés, az agresszív biológiai viselkedés és a terápiás rezisztencia magyaráz.

Patogenezis és a tumor mikrokörnyezetének meghatározó szerepe

A hasnyálmirigyrák kialakulását multifaktoriális tényezők befolyásolják; ezek között szerepel a krónikus pancreatitis, a diabetes mellitus, az obesitas, a dohányzás, valamint a familiáris halmozódás.

A PDAC immunológiai szempontból rendkívül ellenséges mikrokörnyezetben fejlődik ki. A tumor mikro­környezetét myeloid-eredetű szuppresszor sejtek, tumorasszociált makrofágok és regulátor T-sejtek uralják, melyek gátolják az effektív immunválaszt. A stromális komponensek – köztük a hyaluronsav-gazdag extracelluláris mátrix – fizikailag is akadályozzák a terápiák hatékonyságát és a gyógyszerpenetrációt, tovább erősítve a rezisztenciát.

A korai felismerés korlátai és ígéretes irányai

Általános lakossági szűrés: miért nem működik?

A PDAC alacsony populációs előfordulása miatt a teljes populáció szűrése nem hatékony, és egyetlen, kellően érzékeny és költséghatékony teszt sem áll rendelkezésre. A jelenleg elérhető markerek – például a CA 19-9 – nem alkalmasak önmagukban korai diagnosztikára.

Nagy kockázatú csoportok azonosítása

Az irányelvek több nemzetközi konzorcium alapján a következő csoportok számára javasolnak célzott szűrést:

• Familiáris pancreasrák (FPC): legalább két érintett elsőfokú rokon, illetve több, egy ágon halmozódó eset.
• Germline mutációk: CDKN2A, STK11, BRCA1/2, ATM, PALB2, MMR-gének.

A CAPS5 vizsgálat radikális különbséget mutatott: a surveillance-programban részt vevőknél az esetek 80%-át stádium I-ben diagnosztizálták, míg a kontrollcsoportban 85% stádium IV-ben került felismerésre. A korai felismerés műthető állapotot és 60% feletti 5 éves túlélést eredményezett.

Képalkotás alapú surveillance

A nagy kockázatú betegek követésében az MRI és az endoszkópos ultrahang (EUS) bizonyultak a legérzékenyebb módszereknek. Ezek alkalmasak a korai, még tünetmentes elváltozások felismerésére, ugyanakkor alkalmazásuk jelentős költséggel és szakmai erőforrásigénnyel jár.

A hasnyálmirigy cisztikus prekurzorai – elsősorban az intraductalis papillaris mucinosus neoplázia (IPMN) és a mucinosus cysticus neoplázia (MCN) – különös figyelmet igényelnek, mivel képalkotó vizsgálatokkal jól azonosíthatók. Ezek a léziók a pankreatikus adenokarcinómák mintegy 15%-áért felelősek, ezért felismerésük és nyomon követésük kulcsfontosságú a korai diagnózis szempontjából.

Biomarker és AI alapú korai detekció

Több kutatási program dolgozik olyan új módszereken, amelyek vérmintákból származó DNS-töredékek elemzésére (fragmentomika), a sejtek által kibocsátott nanoszkopikus részecskék, az exoszómák vizsgálatára, illetve mesterséges intelligenciával támogatott CT-kiértékelésre épülnek. Ezek célja egy olyan, minimálisan invazív szűrőeszköz kifejlesztése, amely nagy kockázatú személyekben alkalmas lehet a hasnyálmirigyrák korai felismerésére.

Sebészi ellátás és a reszekció szerepe

A sebészi reszekció továbbra is az egyetlen kuratív beavatkozás, ugyanakkor a betegek mindössze 15–20%-a alkalmas műtétre a diagnózis idején. A reszekciót követően rendkívül magas, >50%-os a 12 hónapon belüli relapszusarány.

A minimálisan invazív technikák (pl. robotasszisztált pancreatoduodenectomia) 2024-ben publikált vizsgálatok alapján biztonságosnak bizonyultak, potenciálisan javítva az eredményeket összetett esetekben is .

Adjuváns terápia: mérsékelt előnyök, sok megválaszolatlan kérdés

Az adjuváns kemoterápia ma standardnak tekinthető, különösen 5-FU- vagy gemcitabin-alapú protokollok formájában. A preoperatív és posztoperatív kezelések optimális kombinációjáról azonban továbbra sincs konszenzus. Több vizsgálat igazolta az adjuváns kezelés túlélési előnyeit, mégis kérdéses, milyen mértékben javítja a hosszú távú eredményeket.

Neoadjuváns kezelés: egy új korszak küszöbén

Bár a korábbi vizsgálatok vegyes eredményeket mutattak, ma már egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a műtét előtti – azaz neoadjuváns – kezelés fontos szerepet tölthet be a hasnyálmirigyrák terápiájában.

A CASSANDRA vizsgálat kiemelkedő eredményei szerint a PAXG protokoll [ciszplatin, nab-paklitaxel, gemcitabin, kapecitabin] a FOLFIRINOX-hoz [folinát (leukovorin), 5-fluorouracil (5-FU), irinotekán, oxaliplatin] képest egyértelműen jobb kimeneteleket adott. A betegek hosszabb ideig maradtak eseménymentesek (16 hónap vs. 10,2 hónap), és a hároméves túlélési arány is több mint kétszeresére nőtt (31% vs. 13%).

A NEONAX és NORPACT vizsgálatok eredményei nem voltak ennyire egyértelműek. A NORPACT vizsgálatban valószínűleg az befolyásolta a kedvezőtlen kimenetelt, hogy a neoadjuváns karon lévő betegek átlagosan mindössze két kezelési ciklust kaptak, amely elégtelennek bizonyult.

A LAPACT és NEOLAP tanulmányok viszont megerősítették, hogy még előrehaladottabb, lokálisan kiterjedt daganatok esetén is jelentős tumorcsökkenés érhető el, és ezzel javulhat a reszekció esélye.

Összességében úgy tűnik, hogy a következő években a reszekábilis és borderline-reszekábilis hasnyálmirigy-adenokarcinóma ellátásában egyre meghatározóbbá válhatnak a neoadjuváns kezelések, mivel növelik a műtét sikerének és a hosszabb túlélésnek az esélyét.

A metasztatikus hasnyálmirigyrák kezelése: hatékonyabb protokollok

Metasztatikus betegségben jelenleg két első vonalbeli kemoterápiás protokoll számít meghatározónak:

• FOLFIRINOX: folinát (leukovorin), 5-fluorouracil (5-FU), irinotekán, oxaliplatin  – az egyik leghatékonyabb kombináció, ugyanakkor jelentős mellékhatásokkal jár, ezért csak jó általános állapotú betegek számára alkalmazható.
• Gemcitabin + nab-paclitaxel (GnP): hatékonysága mérsékeltebb, viszont jobban tolerálható, így több beteg számára biztonságosan adható.

A NAPOLI-3 vizsgálat egy új, ígéretes lehetőséget mutatott be:

• NALIRIFOX: 5-FU, liposzómás irinotekán, oxaliplatin, leucovorin  – a kezelés bizonyíthatóan jobb túlélést eredményezett a GnP-hez képest (hazard ratio: 0,83).

Fontos azonban, hogy a NALIRIFOX-ot még nem hasonlították össze közvetlenül a FOLFIRINOX-szal, ezért a helye a terápiás algoritmusban egyelőre pontosításra szorul.

Célzott terápiák: új lehetőségek egy viszonylag kicsi betegcsoport számára

A hasnyálmirigyrák kezelésében egyre nagyobb szerepe van a molekuláris profilozásnak, mert bizonyos ritka genetikai eltérések célzott terápiával befolyásolhatók.

KRAS G12C-mutáció és annak gátlása

A hasnyálmirigyrákok túlnyomó többsége (~90%) KRAS-mutációt hordoz, azonban a G12C altípus mindössze az esetek 1–2%-ában fordul elő. Ebben a ritka alcsoportban a sotorasib volt az első gyógyszer, amely klinikai hatékonyságot mutatott.
A CodeBreaK 100 vizsgálatban:

• az objektív válaszarány 21%,
• a medián progressziómentes túlélés 4 hónap,
• a medián teljes túlélés 6,9 hónap volt.

Bár ezek az eredmények szerénynek tűnhetnek, a KRAS célzott gátlása mérföldkő egy olyan daganatban, ahol korábban nem létezett hatásos irányzott terápia.

BRCA- és PALB2-mutációk: a DNS-helyreállítási zavarok célzása

Azoknál a betegeknél, akiknél BRCA1/2 vagy PALB2 mutáció igazolható, a daganat különösen érzékeny a DNS-károsodást okozó szerekre. Ezekben az esetekben:

• a gemcitabin–cisplatin kombináció hatásosabbnak bizonyult,
• a PARP-gátló olaparib fenntartó kezelésként további előnyt biztosít.

Ez a célzott megközelítés tehát kizárólag egy szűk, genetikai alapon meghatározható csoport számára nyit új terápiás lehetőséget, ugyanakkor számukra érdemi túlélési javulást eredményezhet.

Immunterápia: mérsékelt eredmények, de új irányok körvonalazódnak

A hasnyálmirigyrák az egyik leginkább immunrezisztens daganattípus, vagyis a tumor mikrokörnyezete aktívan gátolja az immunrendszer daganatellenes válaszát. Ennek következtében a legtöbb klinikai vizsgálatban az immunterápiás gyógyszerek csak nagyon alacsony válaszarányt eredményeztek: a kezelések többségében a betegek kevesebb mint 20%-a reagált, kombinációs terápiáknál pedig ez az arány néhány százalékra esett vissza (a CheckMate 032 vizsgálatban ~5%).

Vannak azonban kivételek

• MSI-H/dMMR daganatok: ez a ritka biológiai alcsoport különösen érzékeny az immunterápiára; egyes betegekben tartós, akár teljes válasz is megfigyelhető.
• Claudin 18.2-t célzó CAR-T sejtes terápiák: a korai fázisú klinikai vizsgálatok alapján ezek a személyre szabott immunkezelések ígéretes aktivitást mutatnak.
• Dendritikus sejt alapú vakcinák: reszekált daganat esetén alkalmazva potenciálisan képesek erősíteni az immunválaszt, és csökkenteni a kiújulás esélyét.

Új fejlesztési irányok

Az immunterápia hatásosságának javítása érdekében jelenleg több innovatív megközelítés áll fejlesztés alatt:

• a tumor körüli stromális gátak lebontása (például hyaluronidázzal),
• onkolitikus vírusok alkalmazása a daganat direkt megtámadására és az immunválasz aktiválására,
• személyre szabott neoantigén-vakcinák fejlesztése a beteg saját tumorsejtjei alapján.

Ezek a módszerek hosszabb távon jelenthetik azt az áttörést, amely képes lesz hatékonyabbá tenni az immunterápiát ebben a rendkívül ellenálló daganattípusban.

Összegzés és jövőbeli irányok

A PDAC elleni küzdelemben az elmúlt években egyértelmű fejlődés zajlott, még ha a túlélési mutatók ezt egyelőre csak korlátozottan tükrözik is. A legfontosabb előrelépések:

• A nagy kockázatú csoportok szűrése és surveillance-programjai egyre hatékonyabbak.
• A neoadjuváns kezelések erősítik a reszekció esélyét és a hosszú távú eredményeket.
• A molekuláris profilozás révén meghatározhatók azok a betegek, akik valódi előnyhöz jutnak célzott terápiáktól.
• A komplex immunmikrokörnyezet feltérképezése új terápiás támadáspontokat nyit meg.

A legnagyobb kihívás továbbra is a korai felismerés és a terápiás rezisztencia leküzdése. A biomarker-alapú szűrés és az innovatív kombinációs kezelések fejlődése alapján azonban reális remény van arra, hogy a PDAC prognózisa érdemben javuljon a következő évtizedben.

Mannucci A, Goel A. Advances in pancreatic cancer early diagnosis, prevention, and treatment: The past, the present, and the future.CA Cancer J Clin. 2025;1–30. doi:10.3322/caac.70035.