Antibiotikumok és energiagátlók kombinációja hatékonyan elpusztíta az agresszív melanomasejteket
A mitokondriális útvonalak, beleértve az oxidatív foszforilációt és a mitokondriális transzlációt, a melanoma progressziójának és a terápiára való rezisztencia kritikus mozgatórugóiként jelentek meg.
Kutatók felfedezték, hogy a legagresszívabb melanómák két kulcsfontosságú folyamatot túlaktiválnak a mitokondriumokban, a sejtek energiát szolgáltató alkotóelemeiben. Ezen útvonalak blokkolása a jelenleg elérhető gyógyszerekkel hatékonyan elpusztította a melanomasejteket.
A 151 daganatos és egészséges bőrmintában expresszált fehérjék feltérképezésével a kutatók azt találták, hogy a legagresszívabb melanómák hiperaktiválják a mitokondriális fehérjéket építő mechanizmust és a tápanyagokat energiává alakító mitokondriális rendszert.
Figyelemre méltó módon ezen útvonalak blokkolása hatékonyan leállította vagy elpusztította a laboratóriumban tenyésztett melanomasejteket. Ezt kétféle gyógyszerrel érték el: antibiotikumokkal – amelyeket eredetileg a bakteriális fehérjeszintézis blokkolására fejlesztettek ki, és amely nagyon hasonlít a mitokondriumokban található mechanizmushoz – és speciális energiatermelés-gátlókkal. Fontos, hogy a nem rákos sejtek nagy része változatlan maradt, ami igazolja ezen kezelési megközelítés biztonságosságát és specificitását.
„Ez a felfedezés a mitokondriális energiától való túlzott függőséget a melanoma Achilles-sarkaként jelöli meg, feltárva egy olyan terápiás sebezhetőséget, amelyet a meglévő gyógyszerekkel kihasználhatunk” – mondta a svédországi Lund Egyetem munkatársa, Jeovanis Gil, a tanulmány vezető szerzője.
A mitokondriális transzláció és oxidatív foszforiláció (OXPHOS) szignifikánsan megemelkedett az agresszív melanómákban, különösen a BRAF-mutáns és áttétes tumorokban. A mitokondriális útvonalak gátlása antibiotikumokkal (doxiciklin, tigeciklin és azitromicin) és OXPHOS-gátlókkal (VLX600, IACS-010759 és BAY 87-2243) dózisfüggő antiproliferatív hatást mutatott melanoma sejtvonalakban, megkímélve a nem rákos melanocitákat. Ezek a kezelések megzavarták a mitokondriális funkciót, elnyomták a kulcsfontosságú metabolikus útvonalakat és apoptózist indukáltak, kiemelve ezen útvonalak célzásának klinikai jelentőségét.
„A mitokondriális blokkolók és a jelenlegi kezelési lehetőségek párosításával elvághatunk egy fő menekülési útvonalat, amelyet a daganatok a terápiával szembeni ellenállásra és a kiújulásra használnak fel.”
Dr. Gil hozzátette, hogy a csapata által felfedezett mitokondriális fehérje-aláírás mérhető a rutin biopsziás anyagban, és biomarkerként szolgálhat azon betegek azonosítására, akiknél a legnagyobb valószínűséggel előnyösek a mitokondriális célzott kiegészítő terápiák.
Azzal, hogy a klinikusok képesek lesznek a kezeléseket az egyes betegek daganatbiológiájához igazítani, ezek az eredmények előrelépést jelentenek a melanoma precíziós gyógyászatában. Továbbá, mivel a mitokondriális áthuzalozás számos rákos megbetegedésben rezisztenciát okoz, a melanoma kezelésében elért sikerek utat nyithatnak hasonló személyre szabott kombinációs stratégiák előtt más, nehezen kezelhető rákos megbetegedések esetén is.
Mitochondrial Proteome Landscape Unveils Key Insights into Melanoma Severity and Treatment Strategies, Cancer (2025). DOI: 10.1002/cncr.35897
