A NATALEE vizsgálat 5 éves eredményei: Tartós és fokozódó előny a ribociclib adjuváns alkalmazásával korai emlőrákban
A NATALEE fázis III vizsgálat legfrissebb, előre meghatározott 5 éves utánkövetési adatai megerősítik, hogy a ribociclib és nem szteroid aromatázgátló (NSAI) kombinációja szignifikáns és tartós invazív betegségmentes túlélési (iDFS) előnyt biztosít a hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív korai emlőrákban szenvedő betegek számára. Kiemelendő, hogy a terápiás előny nemcsak fennmaradt, hanem mélyült is a 3 éves kezelési időszak lezárulta után, amikor a betegek már átlagosan két éve nem részesültek ribociclib-kezelésben.
A hormonreceptor-pozitív (HR+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) korai emlőrák (EBC) kezelésében elért jelentős előrelépések ellenére a betegség természetéből fakadóan a kiújulás kockázata hosszú távon is fennáll. Míg a tripla-negatív vagy HER2-pozitív altípusoknál a recidívák gyakran korán jelentkeznek, addig a HR+/HER2- daganatok esetében a betegség lefolyása indolensebb, ám perzisztens, így a betegek akár egyharmada-fele is metasztatikus kiújulást tapasztalhat évekkel a diagnózis után. A NATALEE vizsgálat célja éppen ennek a hosszú távú kockázatnak a csökkentése volt egy szélesebb betegpopulációban, beleértve a nyirokcsomó-negatív, de magas kockázatú eseteket is. A most közölt 5 éves adatok azért különösen jelentősek, mert választ adnak arra a kulcskérdésre: fennmarad-e a CDK4/6-gátló hatása a kezelés befejezése után is?
A vizsgálat felépítése és a betegpopuláció
A NATALEE (NCT03701334) egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált fázis III vizsgálat, amelyben a ribociclib és NSAI kombinációjának hatékonyságát és biztonságosságát értékelték az NSAI-monoterápiával szemben. A vizsgálatba HR+/HER2- korai emlőrákban szenvedő nőket és férfiakat vontak be, akik anatómiai stádiuma IIA (N1 vagy N0 magas kockázati tényezőkkel), IIB vagy III volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő karokra:
- Kombinált kar: Ribociclib 400 mg/nap (3 hét szedés, 1 hét szünet ciklusban 36 hónapon át) + NSAI (letrozol 2,5 mg vagy anasztrozol 1 mg 60 hónapon át).
- Monoterápiás kar: Csak NSAI kezelés 60 hónapon át.
A premenopauzális nők és a férfiak goserelin-kezelésben is részesültek. A vizsgálat elsődleges végpontja az invazív betegségmentes túlélés (iDFS) volt, míg a másodlagos végpontok közé tartozott a távoli betegségmentes túlélés (DDFS), a visszatérés-mentes túlélés (RFS) és a teljes túlélés (OS).
Tartós iDFS előny a kezelés leállítása után
Az 5 éves elemzés idején a medián iDFS utánkövetés 55,4 hónap volt. Ekkorra a kombinált karon lévő betegek már medián 2 éve befejezték a 3 éves ribociclib-kúrát. Az eredmények azt mutatták, hogy a ribociclib hozzáadása tartósan csökkentette a kiújulás kockázatát:
- Az iDFS kockázati arány (HR) 0,716 (95% CI: 0,618–0,829; p<0,0001) volt a kombinált kezelés javára.
- Az abszolút iDFS előny az idő előrehaladtával nőtt: míg a 3 éves időpontban a különbség 2,7% volt, addig az 5 éves időpontra ez 4,5%-ra emelkedett.
Ez az adat megerősíti a "carry-over" effektust, vagyis azt, hogy a biológiai hatás a gyógyszerszedés abbahagyása után is érvényesül, sőt, a túlélési görbék közötti távolság tovább nyílt a kontroll karhoz képest.
Előny a magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív (N0) betegeknél
A NATALEE vizsgálat egyik különlegessége, hogy a bevont betegpopuláció szélesebb volt, mint más adjuváns CDK4/6-gátló vizsgálatokban (például a monarchE-ben). Itt olyan stádium IIA betegek is részt vehettek, akik nyirokcsomó-negatívak (N0) voltak, de rendelkeztek egyéb magas kockázati faktorokkal (pl. Grade 2 hisztológia magas Ki-67 szinttel vagy magas genomikai kockázattal, illetve Grade 3 hisztológia).
Az alcsoport-elemzések konzisztens előnyt mutattak minden vizsgált csoportban. Kiemelendő az N0 státuszú betegek eredménye, ahol a kockázati arány különösen kedvező volt (HR: 0,606; 95% CI: 0,372–0,986). Ez az adat alátámasztja, hogy a ribociclib hatékony opció lehet ezen specifikus, eddig kielégítetlen terápiás igényű betegcsoport számára is, ahol jelenleg ez az egyetlen adjuváns indikációval rendelkező CDK4/6-gátló.
Másodlagos végpontok és a teljes túlélés (OS) alakulása
A ribociclib előnye nem korlátozódott az invazív betegségmentes túlélésre. A másodlagos végpontok tekintetében is szignifikáns javulást figyeltek meg:
- Távoli betegségmentes túlélés (DDFS): HR 0,709 (95% CI: 0,608–0,827).
- Távoli visszatérés-mentes túlélés (DRFS): HR 0,699.
- Visszatérés-mentes túlélés (RFS): HR 0,700.
Különös figyelmet érdemel a teljes túlélés (OS) alakulása. Bár az adatok még nem tekinthetők véglegesnek ("éretlenek"), egyértelmű pozitív tendencia figyelhető meg a ribociclib javára. Az 56,5 hónapos medián követésnél az OS kockázati aránya 0,800 (95% CI: 0,637–1,003; nominális p = 0,026) volt. Bár ez statisztikailag még nem szignifikáns a hierarchikus tesztelés miatt, a görbék szétválása ígéretes a jövőbeli hosszú távú kimenetel szempontjából. A metasztatikus betegséggel élők aránya alacsonyabb volt a kombinált karon (4,5%), mint az NSAI monoterápia karon (6,9%).
Biztonságosság és terápiahűség
Az 5 éves elemzés nem tárt fel új biztonsági szignálokat. Mivel a betegek többsége már évekkel korábban befejezte a ribociclib-kezelést, az új nemkívánatos események (AE) előfordulása ritka volt.
Fontos megállapítás, hogy a ribociclib hozzáadása nem befolyásolta negatívan az alap endokrin terápia betartását. Az 5 éves NSAI-kezelést a kombinált karon a betegek 36,5%-a, míg a monoterápiás karon 34,4%-a fejezte be sikeresen, ami azt jelzi, hogy a kombinált kezelés nem rontotta a betegek hosszú távú együttműködését az endokrin terápiával kapcsolatban.
Következtetés
A NATALEE vizsgálat 5 éves eredményei megerősítik a ribociclib szerepét a HR+/HER2- korai emlőrák adjuváns kezelésében. Az adatok demonstrálják, hogy a 3 éves ribociclib-kezelés hatása tartós, és a gyógyszer elhagyása után is folytatódik a kockázatcsökkenés, sőt az abszolút előny mértéke növekszik. Ez az eredmény különösen fontos a betegek és a klinikusok számára, hiszen bizonyítja, hogy a beavatkozás hosszú távú védelmet nyújthat a kiújulás ellen, beleértve a távoli áttétek kialakulását is, miközben a teljes túlélés javulásának irányába mutató trend is megfigyelhető.
Crown J, et al. Adjuvant ribociclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: 5-year follow-up of NATALEE efficacy outcomes and updated overall survival. ESMO Open. 2025;10(11):1-9.
