A monoklonális antitestek története: az antitestterápia múltja, jelene és jövője

Az 1975-ben Georges Köhler és César Milstein által publikált felfedezés – a hibridóma technológia – alapjaiban változtatta meg a biológiai terápiák világát. Ez a technológia lehetővé tette előre meghatározott antigénspecificitással rendelkező monoklonális antitestek (mAb-ok) előállítását, melyek nemcsak a biomedicinális kutatás alapvető eszközeivé váltak, hanem mára már több mint 212 jóváhagyott terápiás készítményként szolgálnak a klinikai gyakorlatban világszerte. A monoklonális antitestek hatása különösen jelentős a daganatterápiában, autoimmun betegségek kezelésében, fertőző betegségek elleni védekezésben, sőt, a sejtes terápiák fejlődésében is kulcsszerepük van.

A technológia hajnala és fejlődése

A hibridóma-technológia első alkalmazásai elsősorban kutatási célokat szolgáltak, de már ekkor látható volt a terápiás potenciál. Az első generációs antitestek murinszármazékok voltak, melyek gyakran kiváltották az úgynevezett HAMA (human anti-mouse antibody) reakciót, csökkentve e szerek klinikai alkalmazhatóságát. Az immunogenitás problémáját a kimérizáció és később a humanizálás oldotta meg.

Az első kimérikus antitesteket Boulianne et al. és Morrison et al. fejlesztették ki 1984-ben, ahol az egér antigénkötő régiókat emberi Fc-régiókkal kombinálták. A következő mérföldkő Jones, Neuberger és Winter (1986) nevéhez fűződik, akik kidolgozták a CDR-grafting technikát, amely az egér antitestek változó régióinak legfontosabb motívumait (complementarity-determining regions, CDR) ültette át emberi vázszerkezetre – ez a módszer mára már száz fölötti számú humanizált antitest engedélyezéséhez vezetett.

Az antitestek ilyen mértékű átalakítása megalapozta a terápiás felhasználást, és kikövezte az utat a következő generációk felé, amelyekben már nemcsak a specificitás, de a stabilitás, affinitás, adagolás módja és immunogenitás is finoman hangolt.

Az első terápiás sikerek

Az első FDA által jóváhagyott terápiás monoklonális antitest az OKT3 (muromonab-CD3) volt 1986-ban, akut szervkilökődés kezelésére. Ezt követték a célzott daganatellenes terápiák, mint a rituximab (CD20 ellen), a trastuzumab (HER2) vagy a cetuximab (EGFR). Ezek a szerek a molekuláris célpontok ismeretének köszönhetően hatékonyabb kezelési lehetőségeket biztosítottak, sok esetben javítva a túlélést és csökkentve a kemoterápiás toxicitást. Az ibritumomab-tiuxetán, a CD20 B-sejt antigénre specifikus rekombináns egér IgG1 kappa monoklonális antitest. Az ibritumomab-tiuxetán célpontja a CD20 antigén, amely a malignus és normális B-lymphocyták felszínén helyezkedik el. 

A jelen: diverzitás, új formátumok és hatásmechanizmusok

A monoklonális antitestek mára nem csupán klasszikus IgG formában léteznek. A terápiás spektrum jelentősen bővült, különféle antitest-formátumokkal és technológiai megoldásokkal.

Klasszikus IgG antitestek

A legtöbb engedélyezett mAb teljes hosszúságú IgG1, amely komplement aktivációval, ADCC révén vagy receptorblokád útján fejti ki hatását. Ilyen pl. a nivolumab vagy a pembrolizumab (ellenőrzőpont-gátlók), melyek új korszakot nyitottak az onko-immunterápiában.

Bispecifikus antitestek

Ezek a molekulák két különböző antigént tudnak egyszerre megkötni. A legismertebb példa a blinatumomab, amely CD3-at és CD19-et céloz, ezzel közvetítve az immunsejtek és tumorsejtek közti kapcsolatot. A bispecifikus platformok (pl. BiTE) új távlatokat nyitnak a hematológiai rákok kezelésében.

Antitest–gyógyszer konjugátumok (ADC-k)

Az ADC-k olyan antitestek, amelyekhez citotoxikus hatóanyag van kovalensen kapcsolva. Ez lehetővé teszi a nagyon szelektív tumorellenes hatást. Példák:

• Trastuzumab emtansine (T-DM1)

• Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)

• Enfortumab vedotin

Antitest-fragmentumok és nanobody-k

A fragmentum alapú terápiák (pl. Fab, scFv, nanobody) előnye a jobb szöveti penetráció és gyorsabb elimináció, amely például diagnosztikában vagy gyors hatású terápiákban kedvező.

A sejtterápiák alapja: CAR-T

A monoklonális antitestek antigénkötő doménjeit CAR-T sejtek tervezéséhez is felhasználják. Ezekben a terápiákban T-sejteket módosítanak úgy, hogy antitest-szerű receptorral ismerjék fel a tumorsejteket. Klinikai sikerek: CD19-CAR-T akut B-sejtes leukémiában, CD22, BCMA célpontok myelomában.

Tervezés, fejlesztés és betegközpontú innováció

A fejlesztés egyik kulcsa a betegbarát adagolás: a szubkután formulák, mint a subQ rituximab vagy daratumumab, rövidebb beadási időt és kevesebb kórházi tartózkodást tesznek lehetővé. A daratumumab egy IgG1κ humán monoklonális antitest (mAb), ami különböző hematológiai malignitásokban a sejtek felszínén expresszálódó CD38 proteinhez kötődik.

Ugyanakkor a terápiás antitestek fejlesztése ma már sokkal strukturáltabb. Wilkinson és Hale (2022) rendszerezték 819 terápiás antitest szerkezetét, célpontját és Fc-fúzióját – ez a sokféleség jól mutatja, mennyire diverzifikált lett ez a gyógyszerosztály.

A jövő: mesterséges intelligencia és új terápiás célpontok

A következő évtizedek a gépi tanulás és szerkezetalapú optimalizálás térnyeréséről fognak szólni. A mesterséges intelligencia képes:

• fehérjeszerkezet predikcióra (pl. AlphaFold)

• affinitás, stabilitás, immunogenitás egyidejű optimalizálására

• “in silico screening” platformokkal lerövidíteni a gyógyszerfejlesztést

Az antitesttervezés új irányai közé tartozik:

• organ-specifikus célzás (agy, tüdő, GI traktus)

• multispecifikus és multivalens antitestek

• enzim-antitest fúziók

• ellenőrzőpont-gátlók kombinációi

Új terápiás területek és kihívások

A monoklonális antitestek már nem csupán onkológiai eszközök. A célzott immunmoduláció lehetővé tette alkalmazásukat:

• autoimmun betegségekben: IL-6, IL-17, BAFF, TNF célzás

• fertőző betegségekben: SARS-CoV-2, RSV, HIV

• neurológiai betegségekben: Alzheimer-ellenes antitestek (aducanumab, lecanemab)

Kihívások:

• Költség és hozzáférhetőség: különösen alacsony jövedelmű országokban

• Immunogenitás: bár csökkent, még mindig probléma lehet

• Komplex szabályozás: különösen az új formátumok esetében

• Etikai kérdések: pl. CAR-T sejtek génmódosítása, off-target hatások

Összegzés

A monoklonális antitestek 50 éves története a biotechnológia egyik legsikeresebb története. A Köhler–Milstein-féle alapelvtől eljutottunk a gépi tanulás által vezérelt gyógyszertervezésig, a teljesen humán ellenanyagoktól a CAR-T sejtekig, az intravénás infúzióktól a szubkután otthoni kezelésekig.

A terápiás antitestek a modern medicina gerincét képezik, és a jövőben még komplexebb, intelligensebb, és személyre szabottabb formákban lesznek jelen a betegellátásban.