Tirzepatid és nőgyógyászati daganatkockázat: intrauterin tumorokra utaló jel egy hálózatos metaanalízis alapján

A vizsgálat célja és módszertana

A szerzők célja a nőgyógyászati daganatok (méh, cervix, endometrium, ovarium, emlő, vagina, vulva) incidenciájának összehasonlító értékelése volt különböző GLP‑1 receptoragonisták és SGLT2‑gátlók alkalmazása mellett, készítmény- és dózisszinten. A Cochrane-ajánlások szerint megtervezett, gyakorisági (frequentista) alapú hálózatos metaanalízisbe kizárólag olyan randomizált, humán klinikai vizsgálatokat vontak be, amelyekben nők is szerepeltek, nem állt fenn kiinduláskor ismert nőgyógyászati malignitás, és a nemkívánatos események vagy célzott tumorvégpontok szisztematikus rögzítése megtörtént.​

A szisztematikus irodalomkeresés 2025. március 3‑ig több nagy adatbázist (PubMed, Embase, CENTRAL, ClinicalTrials.gov stb.) fogott át, nyelvi korlátozás nélkül. Összesen 84 közlemény 91 RCT-jét sikerült bevonni, 224 986 beteggel, közülük 89 558 nővel; az átlagéletkor 62 év, az átlagos követési idő 122 hét volt. A primer végpont az összesített nőgyógyászati tumorincidencia volt, a másodlagos végpontok közé a lokalizáció szerinti alcsoportok (pl. intrauterin, ovarialis, emlő) és az elfogadhatóságot jelző lemorzsolódási arány tartoztak.​

Gyógyszerek és dóziskategóriák

A hálózatban 29 terápiás kondíció szerepelt: 28 aktív kezelés (GLP‑1 receptoragonisták és SGLT2‑gátlók, többnyire dózisszint szerint bontva) és egy összesített kontrollkar (placebo/szokásos kezelés/aktív komparátor). A GLP‑1 alapú készítmények között tirzepatid, efpeglutid, liraglutid, albiglutid, dulaglutid, exenatid, szubkután és orális szemaglutid, valamint lixiszenatid szerepelt, míg az SGLT2‑gátlók közül bexagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, dapagliflozin és sotagliflozin került be.​

A dózisbesorolás minden hatóanyag esetében az eredeti vizsgálati protokollok szerint történt (pl. tirzepatid: 5 mg – alacsony, 10 mg – közepes, 15 mg – magas dózis, hetente; dapagliflozin: 2,5 mg – alacsony, 5 mg – közepes, 10 mg – magas dózis, naponta). A szerzők a benignus és malignus elváltozásokat egységesen „nőgyógyászati tumor” kategóriába sorolták, tekintettel a diagnosztikus gyakorlat és a terminológia időbeli és regionális variabilitására.​

Fő eredmények: összesített nőgyógyászati tumorkockázat

Az összesített (bármely lokalizációjú) nőgyógyászati tumorincidencia elemzése során egyedül a 15 mg/hét dózisú tirzepatid mutatott statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést a kontrollkarhoz képest (odds ratio [OR] 2,37; 95% CI 1,04–5,39). Az ehhez tartozó abszolút kockázatkülönbség 0,57% volt, ami 176‑os „number needed to harm” (NNH) értéknek felelt meg.​

A többi vizsgált GLP‑1 receptoragonista és valamennyi SGLT2‑gátló esetében az összesített nőgyógyászati tumorincidencia nem különbözött szignifikánsan a kontrollkaroktól, bár néhány szer (pl. lixiszenatid) pontbecslése magasabb kockázatot sugallt, széles konfidenciaintervallum mellett, szignifikancia nélkül. A tirzepatid kumulatív átlagdózisa a tumorok kialakulása előtt 1067 mg körül alakult, ami 15 mg/hét adag esetén nagyjából 71 hetes expozíciónak felel meg.​

Lokalizáció szerinti elemzés: intrauterin túlsúly

A lokalizáció-specifikus alcsoportanalízisekben az intrauterin tumorok esetében mind az alacsony (5 mg/hét), mind a magas (15 mg/hét) dózisú tirzepatid szignifikánsan emelkedett kockázattal társult a kontrollhoz viszonyítva (OR 4,61; 95% CI 1,07–19,90, illetve OR 4,65; 95% CI 1,28–16,94). A tirzepatidhoz köthető intrauterin tumorok előtt számított átlagos kumulatív dózis 1206,3 mg volt, ami 15 mg/hét dózisnál mintegy 80,4 hetes (kb. 1,3 éves) kezelésnek felel meg.​

Ugyanakkor a cervix, ovarium, emlő, vagina és vulva tumorai tekintetében egyik vizsgált GLP‑1 receptoragonista vagy SGLT2‑gátló sem mutatott szignifikáns kockázatnövekedést a kontrollcsoporthoz képest, és a méhtest–endometrium alcsoport-elemzése is csak a méhtumoroknál, nem pedig az endometriumtumoroknál jelzett emelkedett rizikót a 15 mg/hét tirzepatid esetén.​

Lemorzsolódási arányok és kezelhetőség

Az elfogadhatóságot jelző lemorzsolódási arányt a teljes vizsgálati populációra vonatkozóan tudták értékelni, nőkre bontott adatok nem álltak rendelkezésre. Több készítmény – köztük az alacsony és közepes dózisú tirzepatid, a 300 mg-os kanagliflozin, a 2,4 mg/hét dózisú szubkután szemaglutid és az alacsony dózisú empagliflozin – szignifikánsan alacsonyabb drop‑out rátával járt, mint a kontrollkarok. A legalacsonyabb lemorzsolódási valószínűséget az 5 mg/hét tirzepatid érte el.​

A nőgyógyászati tumorok szempontjából fontos, hogy a kedvezőbb perzisztenciaprofil nem járt együtt általános onkológiai kockázatnövekedéssel, az említett jel kizárólag tirzepatid esetén, elsősorban intrauterin lokalizációban jelent meg.​

Bizonyítékerő, érzékenységi vizsgálatok, korlátok

A hálózatos metaanalízis eredményeit Bayes‑alapú érzékenységi modellezéssel is reprodukálták; a hatásbecslések iránya és nagysága összhangban maradt, a SUCRA‑rangsort ábrázoló grafikonok szintén megerősítették a fő megállapításokat. A publikációs torzítás jeleit sem a korrigált funnel plotok, sem az Egger‑tesztek nem támasztották alá, a heterogenitás többnyire elfogadható tartományban maradt, és a hálózat koherenciáját vizsgáló modellek nem jeleztek számottevő inkonzisztenciát.​

A Cochrane‑kritériumok szerinti kockázatbecslés alapján az értékelt tételszám 78,6%-a alacsony, 15,9%-a nem egyértelmű, 5,5%-a magas torzítási kockázatúnak bizonyult; a GRADE‑értékelés mérsékelt–magas bizonyosságú evidenciát jelölt a legtöbb kimenetelre. Ugyanakkor a szerzők hangsúlyozzák: a bevont RCT-k döntő többsége nem kifejezetten tumorincidenciára lett tervezve, a követési idő limitált, az onkológiai családi anamnézis, hormonális státusz és egyéb, nőgyógyászati daganatszempontból releváns kovariánsok gyakran nem kerültek kontrollálásra, és a mellékhatás-jelentés nem volt olyan szigorúan standardizált, mint onkológiai vizsgálatokban.​

Klinikai értelmezés és következmények

A hálózatos metaanalízis legfontosabb üzenete, hogy a GLP‑1 receptoragonisták és SGLT2‑gátlók széles köre mellett nem azonosítható általános nőgyógyászati onkogén kockázatnövekedés, a jel jelenleg specifikusan a tirzepatidhoz – és azon belül is a 15 mg/hét dózishoz, illetve intrauterin tumorlokalizációhoz – köthető. Mivel a tirzepatid típusosan olyan betegek körében kerül alkalmazásra, akiknél a diabetes, az obesitas és az életkor önmagukban is fokozzák pl. az endometrium‑ és méhtumor‑rizikót, a szerzők egyénre szabott kockázat–haszon mérlegelést és fokozott nőgyógyászati onkológiai éberséget javasolnak, különösen kb. 1,3 éves, nagy dózisú expozíciót követően.​

Mechanisztikus szinten a cikk felveti, hogy a GLP‑1/GIP‑agonista kombinált hatású tirzepatid a sejtciklus‑ és apoptózisszabályozás, illetve epigenetikai útvonalak módosítása révén járulhat hozzá proliferációs folyamatokhoz, ám direkt, uterintumor‑specifikus humán bizonyíték jelenleg nem áll rendelkezésre, így az észlelt összefüggés hipotézisgeneráló jellegű. A szerzők hosszabb utánkövetésű, célzott klinikai és transzlációs vizsgálatokat sürgetnek annak tisztázására, hogy a tirzepatid és az intrauterin tumorok kapcsolata oksági jellegű-e, illetve milyen betegcsoportokban lehet a kockázat klinikailag releváns.​

Tseng PT, Zeng BY, Hsu CW, et al. The gynecologic tumor risk related to GLP‑1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors use: a network meta-analysis of 91 randomized controlled trials. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:109.​