Inhibitor, amely visszafiatalítja az ízületi porcot: egérkísérletek és humán szövetvizsgálatok eredményei
Egy, az öregedés „mester-szabályozójának” gátlásán alapuló kísérleti kezelés idős egerek térdízületeiben nemcsak megállította, hanem vissza is fordította a hyalinporc-vesztést, és jelentősen mérsékelte a poszttraumás osteoarthritis kialakulását. A Stanford Medicine vezette munka eredményei alapján egy, már klinikai fejlesztés alatt álló 15‑PGDH‑gátló szer hosszabb távon akár a nagyízületi protézisek egy részét is kiválthatja.
A célpont: 15‑PGDH mint „gerozim”
A vizsgálat középpontjában a 15‑hidroxi‑prostaglandin‑dehidrogenáz (15‑PGDH) állt, amelynek szintje az életkor előrehaladtával több szövetben – így az ízületi porcban is – körülbelül kétszeresére emelkedik. A kutatók ezt az enzimet a 2023-ban leírt „gerozimek” közé sorolják, amelyek a szöveti funkcióromlás és az életkorral összefüggő izomgyengeség kulcsszereplői. A 15‑PGDH a prostaglandin E2 lebontásán keresztül befolyásolja a regenerációs folyamatokat többek között izom-, csont-, ideg-, colon-, máj- és vérképző szövetekben.
Kísérletes modell: idős egerek térdízületi porca
A kutatócsoport először fiatal és idős egerek térdporcában hasonlította össze a 15‑PGDH szintjét, és az idősebb állatokban markáns emelkedést igazolt. Ezt követően egy kis molekulájú 15‑PGDH‑gátlót adtak idős egereknek – előbb szisztémás (intraabdominális) injekció, majd közvetlen intraartikuláris beadás formájában –, amelynek hatására a korábban elvékonyodott, funkcióját vesztett porc az ízfelszín teljes területén jelentősen megvastagodott. További vizsgálatok igazolták, hogy a regenerálódó szövet döntően hyalin (articularis) porcból állt, nem pedig kevésbé funkcionális fibrocartilagóból.
A porcszövet regenerációja ebben a modellben nem új ős- vagy progenitor sejtek megjelenésével magyarázható. A chondrocyták génexpressziós profilja tolódott el egy fiatalosabb irányba: mérséklődött a gyulladással és porcpusztulással, illetve a hyalinporc csontos átalakulásával kapcsolatos génprogramok aktivitása, miközben erősödött a porcfejlődésben és az extracelluláris mátrix fenntartásában szerepet játszó gének kifejeződése.
Poszttraumás osteoarthritis: ACL‑szerű sérülés modellje
A szer hatását egy poszttraumás osteoarthritis-modellben is értékelték, amelyben az emberek sporttevékenysége során gyakori elülső keresztszalag-szakadáshoz hasonló térdsérülést idéztek elő. Kezelés nélkül az ilyen sérülésen átesett állatok mintegy fele évek alatt osteoarthritist fejleszt ki; a modellben az egerek kontrollkezelés mellett négy héten belül kimutatható osteoarthritises elváltozásokat mutattak, a 15‑PGDH szint pedig kétszeresére nőtt az ép ízületekhez képest.
A 15‑PGDH‑gátló szerrel végzett, heti két alkalommal adott injekciós kúra (négy héten keresztül) ezzel szemben drámaian csökkentette az osteoarthritis kialakulásának valószínűségét. A kezelt állatok ízületi terhelése és mozgásmintázata közelebb állt az egészséges kontrollokéhoz, mint a placebóval kezelt csoportéhoz, ami funkcionális szinten is alátámasztotta a porcstruktúra megőrzését és regenerációját.
Chondrocyta‑populációk átstrukturálódása
Egérporcból végzett egysejt-szintű analízis három jellegzetes chondrocyta‑populációt különített el, amelyek aránya a kezelés hatására jelentősen módosult. Az egyik alcsoport kifejezetten 15‑PGDH‑t és porclebontó géneket expresszált; ezek aránya 8%-ról 3%-ra csökkent a kezelés után. Egy másik populáció ugyan nem termelt 15‑PGDH‑t, de fibrocartilago-képző géneket fejezett ki, arányuk 16%-ról 8%-ra esett vissza.
Ezzel párhuzamosan egy olyan chondrocyta‑populáció részaránya nőtt 22%-ról 42%-ra, amely nem expresszál 15‑PGDH‑t, viszont a hyalinporc képződéséhez és az extracelluláris mátrix fenntartásához szükséges génekben gazdag. A teljes kép egy érettebb, degeneratív irányból egy fiatalos, regeneratív génexpressziós mintázat felé történő eltolódást rajzol ki, ős- vagy progenitor sejtek mobilizálása nélkül.
Humán szövetek és klinikai perspektíva
A vizsgálatot humán relevancia irányába is kiterjesztették: összesen térdprotézis-műtétek során eltávolított osteoarthritises humán porcszövetmintákat inkubáltak egy héten át a 15‑PGDH‑gátlóval. A kezelt mintákban csökkent a 15‑PGDH‑t expresszáló chondrocyták aránya, mérséklődött a porclebontó és fibrocartilago-képző génexpresszió, miközben megindult az articularis porc újbóli képződése.
A 15‑PGDH‑gátló orális formáját már vizsgálták 1. fázisú klinikai vizsgálatban életkorral összefüggő izomgyengeség indikációban, ahol egészséges önkéntesekben biztonságosnak és farmakodinamikailag aktívnak bizonyult. A szerzők ennek alapján a porcregenerációra irányuló klinikai vizsgálatok mielőbbi elindítását tartják indokoltnak, hosszú távú célként az osteoarthritis oki kezelését és bizonyos esetekben a nagyízületi protézisigény csökkentését vetve fel.
Singla M, Wang YX, et al. Inhibition of 15‑hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration. Science. 2025; adx6649.
