A metformin vércukorszint-csökkentő hatásának mechanizmusa: új kutatási eredmények

A metformin vércukorcsökkentő hatásának magyarázatát sokáig elsősorban a máj glükoneogenezisének gátlására építették, a szerzők ugyanakkor arra hívják fel a figyelmet, hogy a klinikai adatok ennél összetettebb képet rajzolnak.

A bemutatott mechanisztikus áttekintő közlemény hangsúlyozza: a tartós metforminkezelés mellett a glükózdiszpozíció fokozódása – különösen a vázizom irányába – legalább akkora jelentőségű lehet, mint a hepatikus glükóztermelés mérséklése. Emellett az áttekintés az intesztinális hatásokat is a vércukorcsökkentés lehetséges összetevőiként tárgyalja, ideértve a glükózfelszívódás befolyásolását, a GLP‑1-szekréció serkentését, a bél–agy–máj tengely közvetítését, valamint a bélbaktériumok által termelt metabolitok szerepének felvetését.

Klinikai kép: egyszerre javul a felhasználás és csökken a termelés

Klinikai vizsgálatokban a tartós metforminkezelés javította a glükózdiszpozíciót (a perifériás glükózfelhasználást), és csökkentette a hepatikus glükoneogenezist. A máj glükoneogenezisére gyakorolt hatás kísérletes modellekben is igazolható, ugyanakkor a szerzők felhívják a figyelmet arra, hogy számos állatkísérletes és sejtes vizsgálatban a humán alkalmazásnál magasabb dózisok szerepeltek, ami az eredmények értelmezésénél fontos körülmény.

A máj: AMPK-függő és AMPK-független magyarázatok

A hepatikus hatásokra javasolt mechanizmusok két nagy csoportba rendezhetők: AMPK-aktivációval járó, illetve attól független folyamatok. Az AMPK-tól független felvetések között szerepel a mitokondriális komplex I gátlása, valamint a mitokondriális glicero-foszfát-dehidrogenáz gátlása is. Az áttekintés ezzel azt a képet erősíti, hogy a máj glükóztermelésének visszafogása több, részben párhuzamos útvonalon keresztül is létrejöhet.

A vázizom: a perifériás glükózfelhasználás központi tényező

A szerzők kiemelik, hogy a metformin hatásmechanizmusáról szóló korábbi megközelítések gyakran a glükoneogenezis gátlását állították a középpontba, miközben klinikai adatok alapján a vázizomba irányuló glükóztranszport fokozása legalább ilyen meghatározó. Kísérletes eredmények a vázizomban AMPK-aktivációt és antiinflammatorikus aktivitásokat is lehetséges mechanizmusként vetnek fel a glükózdiszpozíció növelésére. A gyakorlati üzenet ebből az, hogy a metformin „eredő” hatása a perifériás szövetek glükózkezelésének javulásában is megjelenik, nem kizárólag a máj glükózleadásának csökkentésében.

A vese: a renális glükoneogenezis szerepe

A mechanisztikus áttekintés szerint a renális glükoneogenezis gátlása hozzájárulhat a metformin extraintestinalis glikémiacsökkentő hatásaihoz. Ezzel a metformin hatástere a klasszikus máj–izom tengelyen túl egy további, anyagcsere-szempontból releváns szervre is kiterjedhet.

A bél: miért lett kulcsterület?

A bélmechanizmusok iránti érdeklődést egy klinikai megfigyelés is erősítette: rövid távú intravénás metformin humán vizsgálatokban nem mutatott glikémiacsökkentő hatást. Ez a tapasztalat a szerzők értelmezésében összhangban áll azzal, hogy a metformin vércukorhatását nem kizárólag szisztémás (azonnali) folyamatok adják, hanem az intesztinális hatások is jelentős szerepet kaphatnak.

Intesztinális hatások: felszívódás, kolon, GLP‑1 és idegi tengelyek

A bélben felvetett mechanizmusok több irányt érintenek. A szerzők említik a glükózfelszívódás gátlását, amelyet az enterocyták mitokondriális komplex I gátlásához társuló, fokozott glikolízis közvetíthet. Szóba kerül a glükóz kolonba irányuló transzportjának serkentése is, továbbá a GLP‑1 szekréciójának fokozása.

A GLP‑1 kapcsán a közlemény egy funkcionális „kapcsolórendszerre” is rámutat: az intesztinális GLP‑1 aktiválhatja a bél–agy–máj tengelyt, amely vagus-közvetített úton mérsékelheti a hepatikus glükoneogenezist. A GLP‑1-szekréció fokozódása létrejöhet közvetlenül is (L-sejtek AMPK-aktivációja révén, amelyet a komplex I gátlása indíthat), illetve közvetetten: a bélben elérhető glükóz, epesavak és/vagy a bélbaktériumok által termelt metabolitok hozzáférhetőségének növelésén keresztül.

Visszatérő motívum: a mitokondriális komplex I gátlása

A mechanisztikus áttekintő közlemény összképe szerint a metformin egyszerre javítja a vázizom glükózfelhasználását, csökkenti a glükoneogenezist, és több bélhez kötött hatáson keresztül is befolyásolja a glikémiát. A különböző szervekben megjelenő mitokondriális komplex I gátlása a szerzők értelmezésében olyan közös mechanisztikus elem, amely több szervi útvonalon át is kapcsolódhat a vércukorcsökkentő hatáshoz.

Drewe J, Foretz M, Krähenbühl S. Metformin—mechanisms of its glycemia-reducing effect. Pharmacological Reviews. 2026;78(1):100106. doi:10.1016/j.pharmr.2025.100106.