A Parkinson-kór és a diabétesz kapcsolata: közös patomechanizmusok és gyógyszer‑repozícionálási lehetőségek
A Parkinson-kór és a 2-es típusú diabétesz világszinten egyre gyakoribb, sokszor együtt előforduló krónikus betegségek, amelyek együttes terhe jelentősen fokozza a morbiditást és az egészségügyi rendszer igénybevételét. Egy friss szisztematikus áttekintés klinikai és preklinikai adatok alapján arra utal, hogy a két kórkép patofiziológiája több ponton összekapcsolódik, a diabétesz növeli a Parkinson-kór kockázatát és gyorsítja annak progresszióját, miközben egyes antidiabetikumok és dopaminerg szerek potenciálisan kedvező kölcsönhatásokat mutatnak.
A Parkinson-kór a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség; 2050-re 25,2 millió érintett személlyel számolnak világszinten, ami 112%-os növekedést jelent 2021-hez képest. A fő patológiai eltérés az α‑szinuklein kóros lerakódása, Lewy-testek és Lewy-neuritok kialakulása, valamint a substantia nigra és további agyi régiók – a nyúltvelőtől a limbikus rendszerig és a neokortexig – terjedő károsodása. Diabétesz mellitusz jelenleg mintegy minden kilencedik felnőttet érint, és a becslések szerint 2050-re 853 millióra emelkedik a betegek száma, ami tovább növeli a két kórkép együttes előfordulásának valószínűségét.
A szerzők PRISMA‑irányelvek szerint végeztek szisztematikus irodalomkutatást, amelyben csak emberben végzett, angol nyelvű, az elmúlt öt évben publikált vizsgálatokat vettek figyelembe. Az 1561 egyedi közlemény közül 24 tanulmány – retrospektív és prospektív kohorszok, populációs vizsgálatok és egyéb klinikai munkák – felelt meg a szigorú beválogatási feltételeknek. A nyelvi és időbeli korlátozások, valamint bizonyos tanulmányszínek kizárása ugyan növelte az eredmények általánosíthatóságát, de potenciális szelekciós torzítást is magában hordoz.
A Parkinson-kór és a 2-es típusú diabétesz különböző szervrendszereket érint, mégis több közös patofiziológiai folyamat jellemzi őket: a krónikus gyulladás, az oxidatív stressz, a mitokondriális diszfunkció, a fehérje‑aggregáció és az autofágia zavara egyaránt jelen van mindkét betegségben. Központi szerepet tulajdonítanak az NLRP3 inflammaszómának, amely kóros aktivációja révén egyrészt inzulinrezisztenciát és csökkent glükóztoleranciát, másrészt a Parkinson-kór kialakulását elősegítő neuroinflammatorikus választ válthat ki. Az öregedéssel járó antioxidáns‑kapacitás‑csökkenés, a reaktív oxigénszármazékok és a vasfüggő lipidperoxidok felhalmozódása a két betegség közös metszéspontját jelenti, amelyben a ferroptózis szabályozása ígéretes terápiás célponttá válik.
Az agyi inzulinrezisztencia a dopaminerg neuronok fennmaradásához szükséges PI3K–Akt jelátviteli út és kapcsolódó kaszkádok zavarával jár, felborítja a glükóz-anyagcserét, fokozza az oxidatív stresszt és elősegíti a sejtpusztulást. Parkinson-kóros betegek substantia nigrájában kimutatták az inzulinreceptor‑mRNS jelentős csökkenését, az inzulinrezisztencia fokozódását, valamint az IRS1 és Akt aktivációjának károsodását. Az oxidatív stressz T2DM-ben főként a tartós hiperglikémia következménye, míg Parkinson-kórban a dopaminerg neuronok degenerációjának meghatározó tényezője, és PD‑vel társult diabéteszben az érintett molekuláris útvonalak nagy hányada kifejezetten ehhez köthető.
Epidemiológiai adatok alapján a 2-es típusú diabétesz mintegy 29%-kal növeli a Parkinson-kór kialakulásának kockázatát, és Mendeli randomizációs elemzések a kapcsolat kauzális jellegét is alátámasztják.
A hosszabb diabétesztartam, illetve a fiatalabb életkorban jelentkező diabétesz nagyobb PD‑rizikóval és korábbi kezdetű Parkinson-kórral társul, különösen nőknél. Képalkotó vizsgálatok T2DM‑mel élő Parkinson-betegekben kifejezettebb dopamintranszporter-vesztést írtak le a caudatum és a ventrális striatum területén, valamint markánsabb frontotemporális kéregatrophiát.
Klinikai szempontból a diabétesz gyorsítja a motoros és nem motoros tünetek progresszióját, növeli a járászavar, a függetlenség elvesztése, a depresszió és az enyhe kognitív zavar kockázatát. Prospektív kohorszokban a magasabb HbA1c‑szint összefüggött a motoros funkció romlásával és az alacsonyabb kognitív teljesítménnyel, míg rosszul kontrollált diabéteszben a Hoehn–Yahr 3. stádiumát hamarabb érték el a betegek. A szérum NfL‑szint – a neuroaxonális károsodás markere – diabéteszes Parkinson-betegekben emelkedett, párhuzamosan a kognitív pontszámok romlásával és a vaszkuláris rizikófaktorok gyakoribb jelenlétével.
A szisztematikus áttekintésben több antidiabetikumcsoport potenciális neuroprotektív hatását ismertetik Parkinson-kórban, köztük az inzulint, a metformint, a GLP‑1‑receptor‑agonistákat, a DPP‑4‑gátlókat, a tiazolidindionokat és az SGLT2‑gátlókat. Preklinikai modellekben a GLP‑1‑agonisták csökkentették az MPTP‑indukálta dopaminerg neuronvesztést, javították a motoros teljesítményt, mérsékelték a microglia‑aktivációt és az oxidatív stresszt, valamint gátolták a kóros fehérjeaggregációt. Megfigyeléses kohorszokban a DPP‑4‑gátló és GLP‑1‑agonista kezelés alacsonyabb Parkinson‑incidenciával járt, míg pioglitazon alkalmazása – különösen sztatinnal kombinálva – dózisfüggő rizikócsökkenést mutatott.
Metformin esetében több tanulmány utal az NF‑κB és NLRP3 jelátvitel gátlására, a neuroinflammáció és a mitokondriális diszfunkció mérséklésére, illetve az α‑szinuklein‑patológia befolyásolására. Nagy adatbázison végzett elemzésben metformint tartalmazó terápia mellett a diabéteszes Parkinson-betegek mortalitása nem emelkedett, míg más orális antidiabetikumok kedvezőtlenebb túlélési mutatókkal társultak. Az exenatid egy nagyobb vizsgálatban biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult, betegségmódosító hatását azonban ebben a munkában nem sikerült egyértelműen igazolni.
A cikk kitér arra is, hogy egyes dopaminerg Parkinson‑ellenes szerek viszont a glükózanyagcserére gyakorolhatnak kedvező hatást. Bromokriptin 2-es típusú diabéteszben csökkentette a HbA1c‑t, az éhomi glükózt és a trigliceridszintet, miközben javította az inzulinérzékenységet és a máj, illetve zsírszövet dopaminerg szabályozását. Előzetes klinikai és kísérletes adatok arra utalnak, hogy a dopaminerg beavatkozások – levodopa‑kombinációk, dopamin‑agonisták – a neuroendokrin tengely módosításán keresztül befolyásolhatják a diabétesz lefolyását és szövődményeit.
A szerzők összegzése szerint a Parkinson-kór és a diabétesz egymás kockázatát és lefolyását érdemben módosító, közös patomechanizmusokkal jellemezhető betegségek, amelyekben az inzulinrezisztencia, a krónikus neuroinflammáció és az oxidatív stressz kulcsszereplő.
Az eddigi bizonyítékok arra utalnak, hogy a diabétesz célzott felismerése és kezelése Parkinson-kórban a prognózis szempontjából kiemelt jelentőségű lehet, miközben az antidiabetikumok egy részének gyógyszer‑repozicionálása ígéretes terápiás irányt képvisel. Mivel azonban a jelenlegi adatok jelentős része preklinikai és megfigyeléses vizsgálatokból származik, a szerzők nagy esetszámú, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokat sürgetnek a feltételezett neuroprotektív és betegségmódosító hatások megerősítésére.
Peng, Yong et al. Relationship between Parkinson's disease and diabetes mellitus: Evidence from the bench to bedside; Parkinsonism & Related Disorders, Volume 0, Issue 0, 108109
