Az SGLT2-gátlók daganatellenes potenciálja: új terápiás lehetőségek a diabetológián túl
Az eredetileg 2-es típusú cukorbetegség kezelésére kifejlesztett SGLT2-gátlók meglepő hatásmechanizmusokkal rendelkeznek a daganatbiológiában is: csökkentik a tumorsejtek glükózfelvételét, gátolják a mitokondriális működést, és degradálják a PD-L1 immunellenőrzőpontot. Koreai populációs kohorszvizsgálatok hasnyálmirigy- és prosztatarákban védő hatást mutattak ki, preklinikai modellek pedig igazolták a szercsoport citotoxikus és kemoszenzitizáló tulajdonságait.
Mi indokolja az onkológiai „újrapozicionálást”?
A Cho–Jung összefoglaló áttekintése szerint az SGLT2-gátlók (SGLT2i) jól beágyazott antidiabetikumok, amelyek szívelégtelenségben és krónikus vesebetegségben is standard terápiás szerephez jutottak, ugyanakkor egyre több adat utal arra, hogy glükózcsökkentéstől részben független, daganatbiológiai szempontból releváns hatásokat is kifejtenek. A szerzők hangsúlyozzák: a daganatellenes gyógyszerfejlesztés idő- és költségigényessége miatt értékes stratégia a gyógyszer-újrapozicionálás, amelynél a már ismert farmakológiai és biztonságossági profil felgyorsíthatja az onkológiai vizsgálatokat.
Tumorsejtes glükózfelvétel: SGLT2 mint célpont
A cikk egyik alapvetése, hogy több szolid tumorban igazolták az SGLT2 funkcionális jelenlétét, így prosztata-, pancreas-, emlő-, colorectalis daganatokban és csonttumorokban is. A szerzők kiemelik a „funkcionális” bizonyíték jelentőségét: pancreas- és prosztatarákban immunhisztokémiai kimutatás mellett friss humán tumorszeletekben ex vivo igazolták az SGLT-mediált glükózfelvételt, illetve állatmodellekben SGLT-aktivitásra szelektív PET-nyomjelzővel (Me4FDG) demonstrálták az SGLT-függő felvételt. Ezzel párhuzamosan felvetik, hogy a Me4FDG-PET a klinikai vizsgálatokban betegkiválasztási/stratifikációs eszköz lehet, mivel a célpont aktivitását funkcionálisan képes jelezni.
A szerzők értelmezésében az SGLT2 szerepe a GLUT-transzporterekhez képest inkább „specializált”: míg a GLUT1 a legtöbb glikolítikus tumorban domináns, az SGLT2 aktív, nátriumgradienshez kötött transzportja a tápanyagszegény tumor-mikrokörnyezetben adhat túlélési előnyt. Következésképpen az SGLT2 gátlása nem pusztán a glükózfluxus csökkentését jelenti, hanem egy, a daganat számára adaptív aktív transzportmechanizmus célzott megzavarását.
Mitokondriális és stresszútvonalak: AMPK–mTORC1 tengely, ER-stressz és autofágia
A preklinikai mechanisztikus adatok központi eleme, hogy egyes SGLT2-gátlók – különösen a canagliflozin – a mitokondriális komplex I működését is gátolhatják, ami ATP-csökkenéshez, az AMP/ATP arány emelkedéséhez és AMPK-aktivációhoz vezet. Az AMPK aktiváció downstream módon gátolhatja az mTORC1-jelátvitelt és több anabolikus folyamatot, ami tumorsejtes növekedésgátlást és sejthalált támogató környezetet teremt.
A szerzők több tumortípusra utaló példát ismertetnek, köztük prosztatarák-modellben AMPK-foszforilációt, mTOR/MAPK-aktivitáscsökkenést és apoptotikus jelátviteli fokozódást canagliflozin hatására, illetve pancreasrák-modellekben a PI3K/AKT/mTOR útvonal gátlásán keresztüli glikolíziscsökkentést (GLUT1 és LDHA downregulációval).
Fontos korlátozó tényezőként jelenik meg a farmakokinetikai–farmakodinámiás illeszkedés: a komplex I gátlás in vitro tipikusan 10–100 μM tartományban látható, miközben terápiás dózisok mellett a canagliflozin csúcskoncentrációja kb. 10 μM, a dapaglifloziné és empaglifloziné pedig szubmikromólos (0,3–0,6 μM) tartomány. A cikk ezért két lehetséges „hídmechanizmust” emel ki: egyrészt a daganatokban funkcionálisan túlexpresszált SGLT2 elméletileg intratumorális/ intracelluláris akkumulációt tehet lehetővé, másrészt klinikailag valószínűbbnek tartja a szisztémás metabolikus modulációt (glükóz- és inzulinszint csökkentése), amely a PI3K/AKT/mTOR jelátvitel mitogén hajtóerejét mérsékelheti hiperinzulinémiás állapotban.
Immunmoduláció: PD-L1 degradáció és STING–IRF3–IFN-β aktiváció
A szerzők az SGLT2i-k „pleiotróp” hatásai között részletesen tárgyalják az immunellenőrzőpont-szabályozást: a bemutatott mechanizmus szerint az SGLT2 a PD-L1-lel együtt lokalizálódhat a plazmamembránon és a recycling endoszómákban, stabilizálva a PD-L1-t, míg canagliflozin hatására a PD-L1 ubikvitinációja és proteaszomális lebomlása fokozódik (Cullin3–SPOP E3 ligáz komplex közvetítésével), ami T-sejtes citotoxicitást erősítő irányba tolhatja a folyamatokat. Osteosarcoma-modellben az SGLT2 gátlása a STING–IRF3–IFN-β útvonal aktivációjával, CD8+ T-sejtes és NK-sejtes infiltráció fokozódásával társult, és STING-agonistával kombinálva szinergista antitumor hatást írtak le.
Klinikai jelzések: biztonságosság, kohorszadatok, korai transzláció
A cikk klinikai részében a szerzők elválasztják az onkológiai biztonságosság és a potenciális előny kérdését. RCT-k és metaanalízisek (kardiovaszkuláris/renális végpontú vizsgálatokból) összességében semleges kapcsolatot jeleznek az összrák-incidenciával és a daganatos mortalitással, ami megnyugtató jel a kockázatnövekedés hiányára vonatkozóan. Ezzel szemben megfigyeléses adatbázis-elemzések – különösen koreai, országos biztosítói adatokból – pancreas- és prosztatarák esetében csökkent incidenciát jeleznek új SGLT2i-használók körében; a pancreasrákra vonatkozóan a cikk konkrétan HR 0,72 (95% CI 0,55–0,95) értéket említ, prosztatarákban pedig a hatás kifejezettebb volt nem elhízottakban (BMI <25 kg/m²: HR 0,63; 95% CI 0,46–0,86). A szerzők értelmezésében az incidenciagörbék korai szétválása inkább a már meglévő, szubklinikus léziók promóciójának/progressziójának gátlására utal, mintsem de novo carcinogenezis-megelőzésre.
Transzlációs irányként a review korai klinikai tapasztalatot is említ: előrehaladott, inoperábilis pancreas-adenocarcinomában dapagliflozin és standard kemoterápia kombinációja tolerálhatónak bizonyult, váratlan toxicitás nélkül, és kedvező metabolikus moduláció jeleivel. Emellett a szerzők kitérnek a kemoterápiás kardiotoxicitás (különösen antraciklinek) kapcsán felmerülő SGLT2i-kardioprotekciós megfigyelésekre is, amelyek az onkológiai együttkezelés egyik lehetséges „járulékos” előnyterületét jelzik.
Gyakorlati korlátok és biztonsági fókuszpontok onkológiai környezetben
A cikk óvatosságra int: a daganatellenes in vitro hatások egy része supratherápiás koncentrációt igényelhet, ezért a dózis–hatás viszony tisztázása kulcskérdés az onkológiai fejlesztésben. Biztonsági szempontból a szerzők kiemelik az euglykaemiás ketoacidosis (eDKA) kockázatát, amely onkológiai betegekben gyakoribb lehet csökkent per os bevitel, cachexia vagy kifejezett katabolikus állapot (kemoterápia/irradiáció) mellett; ehhez társulhat dehidráció, elektrolitzavar és nem kívánt testsúlyvesztés, különösen sarcopenia/malnutritio esetén. Perioperatív helyzetben a review szerint irányelvek alapján 3–4 nappal műtét előtt javasolt az SGLT2-gátló felfüggesztése és böjt/katabolikus stressz idején való szüneteltetése. További, specifikus figyelmeztetésként megjelenik az immuncheckpoint-gátlókkal (ICI) való potenciális együttadás: az ICI-indukálta gyors kezdetű autoimmun inzulinhiányos diabetes esetén az SGLT2i „elfedheti” a súlyos hyperglykaemiát, késleltetve a diagnózist, miközben a fulmináns eDKA kockázata fokozódhat, ezért a glükóz- és ketonmonitorozás kiemelt jelentőségű.
Végül a szerzők a klinikai implementáció feltételéül biomarker-vezérelt betegkiválasztást javasolnak: tumorsejtes SGLT2-aktivitás (IHC, Me4FDG-PET) mellett szisztémás metabolikus markerek (például éhomi inzulin, C-peptid) és immunológiai markerek (PD-L1 státusz, interferon-génszignatúrák) integrálását vetik fel a jövőbeli onkológiai vizsgálatok tervezéséhez.
Cho YK, Jung CH. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors as Emerging Anticancer Agents. Diabetes Metab J. 2026;50:1-18.
https://doi.org/10.4093/dmj.2025.0964
