Metasztatikus prosztatarák: klinikai vizsgálatok, amelyek a közeljövő terápiás standardjait formálhatják

Változó terápiás környezet

Az elmúlt évtizedben a metasztatikus prosztatarák kezelésének spektruma jelentősen bővült, főként az mHSPC kórképben bevezetett korai kezelésintenzifikációnak és az mCRPC szakaszban elérhető új támadáspontoknak köszönhetően. A standard ellátás ma az androgén-deprivációs terápia (ADT) és orális androgénreceptor‑pálya‑gátlók (ARPI: apalutamid, abirateron, darolutamid, enzalutamid) kombinációja, docetaxellel vagy anélkül, ugyanakkor a progresszió mCRPC-be továbbra is jelentős terápiás kihívást jelent.​

Az első vonalbeli mCRPC‑kezelésben ARPI+PARP‑gátló kombinációk (pl. enzalutamid+talazoparib, abirateron+olaparib, abirateron+niraparib) mutattak túlélési előnyt HRR‑ illetve BRCA‑mutációt hordozó betegekben, miközben a ^177Lu‑PSMA terápia kemoterápia utánról már kemonaiv betegek felé is tolódott. Emellett változatlanul meghatározóak az olyan szerek, mint az abirateron, enzalutamid, docetaxel, cabazitaxel, radium‑223, MSI‑ vagy TMB‑magas tumorokban a pembrolizumab, illetve PARP‑gátló monoterápia és sipuleucel‑T.​

Deeszkalációs stratégiák mHSPC-ben

A prosztataspecifikus antigén (PSA)‑válasz, különösen a 6–7 hónapnál mért nadír, robusztus prognosztikai faktor mHSPC-ben; az <0,2 ng/ml alatti érték elérése tartós túlélési előnnyel társul. Erre a megfigyelésre épülnek a folyamatban lévő, PSA‑válaszhoz igazított eszkalációs és deeszkalációs vizsgálatok.​

A LIBERTAS egy fázis III, nemzetközi, nyílt, randomizált vizsgálat, amely apalutamid+intermittáló vs. apalutamid+folyamatos ADT kezelés hatékonyságát és biztonságosságát értékeli olyan mHSPC‑betegekben, akik 6 hónap intenzifikáció után PSA <0,2 ng/ml‑t érnek el. Elsődleges végpontja a radiográfiás progressziómentes túlélés (rPFS, 18 hónapos eseménymentes arány), valamint a hőhullám‑teher csökkenése; másodlagos végpontok az össztúlélés, életminőség és digitális egészségparaméterek, a beválasztandó betegszám 333 fő.​

Az EORTC GUCG 2238 De-escalate pragmatikus, fázis III vizsgálat az intermittáló maximális androgéngátlás (ADT+ARPI teljes szüneteltetése) nem‑inferioritását vizsgálja a folyamatos MAB‑hoz képest olyan mHSPC‑betegekben, akik 6–12 hónap MAB után PSA ≤0,2 ng/ml‑t érnek el. Két koprimér végpontja az egy éven belül MAB‑újraindítást nem igénylő betegek aránya és a 3 éves össztúlélés nem‑inferioritása, a célzott beválasztás 1 600 beteg; a vizsgálat újdonsága a teljes kezelésmegszakítás és a túlélés‑fókuszú deeszkalációs koncepció.​

Eszkaláció szuboptimális PSA‑válasz esetén

A TRIPLE‑SWITCH fázis III, nyílt, nemzetközi vizsgálat olyan mHSPC‑betegekben értékeli a docetaxel hozzáadását ADT+ARPI‑hez, akik 6–12 hónap után PSA ≥0,2 ng/ml‑lel jellemezhetők. A betegek randomizációja a folytatott ADT+ARPI vs. ADT+ARPI+docetaxel (75 mg/m² 3 hetente, max. 6 ciklus) karokra történik, elsődleges végpont az össztúlélés, másodlagos végpontok a PSA‑válasz, PSA‑kinetika és PFS; a tervezett betegszám 830 fő.​

A PEACE‑6 Poor Responders fázis III, nyílt vizsgálat de novo mHSPC‑ben, ahol a standard szisztémás kezelés (ADT+ARPI ± docetaxel) 6–8 hónapja után PSA ≥0,2 ng/ml‑rel jellemezhető betegekben tesztelik a ^177Lu‑PSMA‑617 hozzáadását. A szuboptimális PSA‑válaszú betegek standard terápia folytatása vagy legfeljebb 4 ciklusban, 6 hetenként adott ^177Lu‑PSMA‑617 között kerülnek randomizálásra, elsődleges végpontok az OS és rPFS, a követés akár 8,5 év.​

PARP‑gátló kombinációk mHSPC‑ben

A TALAPRO‑3 multinacionális, fázis III, randomizált, kettős vak vizsgálat talazoparib+enzalutamid vs. placebo+enzalutamid kombinációt hasonlít össze mHSPC‑ben HRR‑géneltérést hordozó betegekben. A mintegy 599 beteget 27 országban toborzó vizsgálat elsődleges végpontja az rPFS (RECIST 1.1, PCWG3 szerint), másodlagos végpontjai között az OS, biztonságosság és életminőség szerepel; a kezelés napi 0,5 mg talazoparib és 160 mg enzalutamid vagy ezek placebokombinációja, folyamatos ADT‑vel.​

Az EvoPAR‑Prostate01 fázis III, kettős vak, randomizált vizsgálat a PARP‑1‑szelektív saruparib+ARPI+ADT vs. placebo+ARPI+ADT hatását értékeli mHSPC‑ben HRR‑mutáns és nem‑mutáns csoportokban. A cél kb. 1 800 beteg (550 HRR‑pozitív és 1 250 HRR‑negatív), elsődleges végpont az rPFS, másodlagos az OS és betegjelentett kimenetelek; a koncepció lényege a PARP‑2‑höz köthető hematológiai toxicitás csökkentése mellett a szintetikus letalitás megőrzése.​

Új támadáspontok mCRPC-ben

Az EZH2‑gátló mevrometostatot vizsgáló MEVPRO‑1 és ‑2 fázis III, kettős vak, nemzetközi vizsgálatok enzalutamid+mevrometostat vs. kontroll (MEVPRO‑1: enzalutamid vagy docetaxel; MEVPRO‑2: enzalutamid) összehasonlítást végeznek poszt‑abirateron, illetve ARPI‑naiv mCRPC‑populációkban. A tervezett betegszám 600 és 900 fő, elsődleges végpont az rPFS, kulcs‑másodlagos az OS és a fájdalomprogresszió ideje; ugyanilyen kombinációt vizsgál mHSPC‑ben a MEVPRO‑3, 1 000 beteg bevonásával.​

Az IDeate‑Prostate01 fázis III vizsgálat az első B7‑H3‑célpontú antitest–gyógyszer konjugátum, az ifinatamab‑deruxtecan (I‑DXd) és a docetaxel összehasonlítását végzi olyan mCRPC‑betegekben, akik 1–2 ARPI‑vonal után progrediáltak. A 1:1 arányú randomizáció mellett elsődleges végpont az OS és rPFS, másodlagos a betegség- és PSA‑válasz, biztonságosság; az előirányzott betegszám 1 440 fő, a vizsgálat a B7‑H3 mint terápiás célpont klinikai jelentőségét is tisztázhatja.​

A T‑sejt engager xaluritamig (STEAP1×CD3) egy fázis I vizsgálatban a betegek 49%-ánál ≥50%-os PSA‑választ és 24%-os objektív tumorredukciót mutatott, ami a XALute fázis III vizsgálat alapját képezi. Utóbbiban xaluritamig monoterápia kerül összevetésre cabazitaxellel vagy második ARPI‑vel olyan mCRPC‑betegekben, akik már legalább egy taxán‑alapú kemoterápián és egy ARPI‑n átestek; elsődleges végpont az OS, kulcsvégpont az rPFS, és engedélyezett a korábbi ^177Lu‑PSMA‑, PARP‑gátló‑ vagy immunterápia.​

A KLK2‑targetű pasrimatig szintén T‑sejt engager, amely egy első fázisú vizsgálatban a betegek 42%-ánál ≥50%-os PSA‑csökkenést és mintegy 7,9 hónapos rPFS‑t mutatott erősen előkezelt mCRPC‑populációban. A KLK2‑comPAS fázis III vizsgálatban pasrimatig+best supportive care kerül összevetésre placebo+best supportive care‑rel olyan betegekben, akik minden számukra elérhető, életet meghosszabbító terápián átestek; elsődleges végpont az OS, másodlagos az rPFS, biztonságosság és PSA‑progresszió.​

Az OMAHA‑004 fázis III vizsgálat az orális CYP11A1‑gátló opevesostatot értékeli abirateron vagy enzalutamid ellenében olyan mCRPC‑betegekben, akik egy korábbi ARPI‑kezelést már kaptak. A CYPIDES fázis I/II vizsgálatban az opevesostat 5 mg naponta kétszer, dexamethasonnal és fludrokortizonnal kombinálva AR‑mutáns tumorokban 73,3%‑os (fázis I), illetve 53,3%‑os (fázis II) ≥50%-os PSA‑választ eredményezett, míg AR‑wild típusban csak mérsékelt aktivitást mutatott; az OMAHA‑004 1 500 beteg 1:1 randomizációjával rPFS‑t és OS‑t jelöl meg elsődleges végpontként, OS‑analízissel az AR‑ligandkötő domén státusza szerint.​

Kilátások

A metasztatikus prosztatarák kezelése egyre inkább a PSA‑dinamikán alapuló eszkalációs/deeszkalációs stratégiák és a molekuláris célpontokra épülő, új hatásmechanizmusú szerek kombinációja felé mozdul, különösen az mCRPC letális, nehezen kontrollálható szakaszában. A jelenleg zajló fázis III vizsgálatok eredményei várhatóan meghatározzák, miként személyre szabható a kezelésintenzitás, hogyan optimalizálható a szekvencia, és mely új ágensek kerülnek be a mindennapi gyakorlatba.​

Gebrael G, Ostrowski M, Agarwal N. Metastatic prostate cancer: Clinical trials to watch. Med. 2025;6:100927. doi:10.1016/j.medj.2025.100927.