Az elhízás szisztémás hatása: a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és a szívelégtelenség molekuláris és fiziológiai kapcsolatainak feltárása

Elhízás mint gyulladásos–endokrin szindróma

A szerzők az elhízást krónikus, alacsony fokú gyulladásos állapotként írják le, amelyben az adiposus szövet hipertrófiája és hiperpláziája hormonálisan és immunológiailag aktív „endokrin szervvé” alakítja a zsírszövetet. A visceralis zsírfelhalmozódással járó fenotípus különösen erősen társul kardiometabolikus multimorbiditással, amelyben az infarktus, stroke és 2-es típusú diabétesz együttesen jelenik meg.​

A kulcsmechanizmusok közé tartozik a krónikus gyulladás, az inzulinrezisztencia, az adipokinek (leptin, adiponektin, resistin) deregulációja és a komplementrendszer aktivációja, amelyek együtt zavarják a szisztémás homeosztázist és előkészítik a talajt a metabolikus szindróma, a T2DM és a kardiovaszkuláris szövődmények számára.​

Hasnyálmirigy-béta-sejt adaptáció és kudarc

Az adipositas korai fázisában a béta-sejtek kompenzatórikus tömegnövekedéssel és fokozott inzulinszekrécióval válaszolnak az inzulinrezisztencia kihívására; állatkísérletekben háromszoros béta-sejt tömegnövekedést is megfigyeltek, humán autopsziás vizsgálatok pedig 20–90%-os tömegemelkedést jeleznek elhízott, de nem diabéteszes egyénekben. Ez az adaptáció azonban időben, mértékében és fenntarthatóságában nagy interindividuális variabilitást mutat, amelyet életkor, az elhízás tartama és genetikai tényezők befolyásolnak.​

A T2DM manifesztációja a béta-sejtek funkcionális és strukturális leépüléséhez kötődik: apoptózis, csökkent regenerációs kapacitás, oxidatív és endoplazmás retikulum stressz, gyulladásos citokinek, gluco- és lipotoxicitás, amyloid-lerakódás, autophagia-zavar, valamint a béta-sejt dedifferenciáció és transzdifferenciáció mind hozzájárulnak a béta-sejt tömeg és funkció elvesztéséhez.​

Inzulinrezisztencia: adiposus szövet, hypoxia, zsírsavak, agyi szabályozás

A szerzők az adiposus szövetet dinamikus endokrin és immunológiai szervként írják le, amely sovány állapotban inzulinérzékenységet és gyulladáscsökkentő adipokinek (pl. adiponektin) termelődését biztosítja, míg obesitasban hypoxiával, fibrosis-sal és M2→M1 makrofág-polarizációval járó krónikus gyulladásos góccá alakul. Az adipocyta hypoxia HIF1α-aktivációhoz, kemokintermeléshez (pl. MCP-1, LTB4), NF-κB- és JNK-útvonalak aktivációjához, IRS-1 szerin-foszforilációjához és akutan inzulinjelátviteli zavarhoz vezet.​

A magas telített zsírsavtartalmú étrend a TLR2/TLR4-jelátvitel, az NLRP3-inflammaszóma, valamint ER-stressz aktiválásán keresztül fokozza az inzulinrezisztenciát és a béta-sejt károsodást, míg az egyszeresen telítetlen zsírsavak ellenkező, részben protektív hatásúak. Emellett az obesitas a hypothalamusban is inzulin- és leptinrezisztenciát alakít ki (IKKβ/NF-κB, JNK, ER-stressz, resistin/TLR4-aktiváció révén), ami a jóllakottsági jelzések zavarával és hyperphagiával önfenntartó kört hoz létre a perifériás inzulinrezisztenciával.​

Komplementrendszer – új metabolikus szereplő

Az áttekintés hangsúlyozza a komplementrendszer adiposus szöveti és metabolikus szerepét: a zsírsejtek által termelt adipsin (Faktor D) és C3 obesitasban fokozottan expresszálódik, C3-ból keletkező C3a és C3adesArg (ASP) pedig a lipidraktározás és glükózmetabolizmus szabályozásában vesz részt. Elhízott egyénekben emelkedett C3a-, C5a-aktivitás, ASP-rezisztencia és adiposus gyulladás figyelhető meg, ami tovább rontja az inzulinérzékenységet.​

Kiemelt új megfigyelés, hogy T2DM-ben a keringésben és a Langerhans-szigetekben emelkedett C3-szint béta-sejt dedifferenciációt vált ki a Wnt/β-katenin-útvonal aktiválása révén, míg inzulin-, gliclazid- vagy metformin-kezelés csökkenti a C3 és dedifferenciációs markerek (Nga3, Oct4) expresszióját, és helyreállítja a béta-sejt identitáshoz kapcsolódó transzkripciós faktorokat.​

Aterogenezis, arrhythmogén átalakulás és szívelégtelenség

A visceralis zsírszövet által termelt adipokinek, gyulladásos citokinek és kemokinek endothel-diszfunkciót, fokozott adhéziós molekula-expressziót, monocyta-rekrutációt és oxidált LDL-felvételt indítanak el, így gyorsítva az atheroscleroticus plakk kialakulását és instabilitását. A leptin és a resistin a ROS-termelés, a simaizomsejt-proliferáció, a matrix-remodelling és thrombogenitás fokozásán keresztül tovább destabilizálja az érfali léziókat.​

Szívműködés szempontjából az obesitas krónikus volumen- és nyomásterhelés révén bal kamrai hipertrófiához, fibrózishoz és diastolés diszfunkcióhoz vezet, amely a HFpEF tipikus kórélettani mintázatát adja, miközben az inzulinrezisztencia a myocardium metabolikus flexibilitását rontja, zsírsav-oxidáció-túlsúly és lipotoxicitás irányába tolva. Az epicardialis zsírszövet lokálisan termelt gyulladásos mediátorai és ROS-termelése myocardialis fibrózist, coronaria-mikrocirkulációs zavart és arrhythmogén szubsztrátot hoznak létre, amelyhez az alvási apnoéval és intermittáló hypoxiával összefüggő autonóm diszreguláció is társul.​

„obesitas paradoxon” – protektív zsíreloszlás és metodikai torzítások

A szerzők részletesen tárgyalják az „obesitas paradoxon” jelenségét, mely szerint számos krónikus kórképben (HF, coronaria-betegség, krónikus vesebetegség, T2DM) az enyhén túlsúlyos vagy mérsékelten obes betegek túlélése kedvezőbbnek tűnik, mint normál BMI mellett. Ezt részben metodikai tényezők (fordított okozati összefüggés, szelekciós és reziduális konfúzió, a BMI korlátai), részben fiziológiai mechanizmusok (metabolikus tartalék, subcutan zsírszövet relatív protektív szerepe, adipokinek kardioprotektív hatásai, nagyobb izomtömeg és jobb terhelhetőség) magyarázhatják.​

Újabb vizsgálatok, amelyek a testösszetételt és a zsíreloszlást (visceralis zsírtömeg, derék–csípő arány, sovány testtömeg) is figyelembe veszik, arra utalnak, hogy a kedvezőbb prognózis főként a dominánsan subcutan zsírfelhalmozással és megőrzött izomtömeggel rendelkező fenotípusokra jellemző, ami a klinikai gyakorlatban a BMI-centrikus kockázatbecslés újragondolását teszi szükségessé.​

Banerjee D, Mani A. Obesity’s systemic impact: exploring molecular and physiological links to diabetes, cardiovascular disease, and heart failure. Front Endocrinol. 2025;16:1681766. doi:10.3389/fendo.2025.1681766.​