Májfibrózis metabolikus diszfunkcióval társuló szteatotikus májbetegségben: epidemiológia, kockázati rétegzés és terápiás lehetőségek

MASLD: új definíció, globális teher, szisztémás szövődmények

A szerzők a 2023-ban bevezetett, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) helyébe lépő metabolikus diszfunkcióval társuló zsírmájbetegség (MASLD) fogalmából indulnak ki, amelyhez a hepaticus steatosis mellett legalább egy kardiometabolikus rizikófaktor jelenléte szükséges (elhízás/centralis obesitas, hypertonia, glükózintolerancia vagy 2-es típusú diabetes, atherogén dyslipidaemia), miközben kizárják a mérsékelt–súlyos alkoholfogyasztást.

A MASLD jelenleg a leggyakoribb krónikus májbetegség világszerte, a felnőtt populáció több mint 30%-át érinti, és patofiziológiailag szorosan kapcsolódik az endothel-diszfunkcióhoz és a krónikus gyulladáshoz, ami a kardiovaszkuláris kórképek (coronaria-betegség, pitvarfibrilláció, szívelégtelenség) közös hátterét adja.

A fibrosis mértéke – nem pedig az obesitas önmagában – határozza meg a kardiovaszkuláris kockázat súlyosságát, és még a „lean” MASLD-ben szenvedő betegek is hasonló vagy nagyobb rizikóval bírnak súlyos máj- és kardiovaszkuláris események szempontjából, mint az elhízott betegek. A MASLD-ben az összmortalitás incidenciája 12,6/1000 betegév, amelyben a cardiovascularis halálozás (4,2/1000 betegév) felülmúlja az extrahepaticus malignitások és a májeredetű halálok arányát, a nem cirrhotikus betegek között pedig a CVD a vezető halálok.

A MASLD–fibrosis tengely klinikai jelentősége

A MASLD előrehaladott formája a metabolikus diszfunkcióval társuló steatohepatitis (MASH), amelyet gyulladás és ballonizált hepatocyták jellemeznek, és amely a fibrosis, cirrhosis és hepatocelluláris carcinoma (HCC) progressziójának fő hajtóereje. A fibrosis histológiailag F0–F4 skálán értékelhető, ahol az F2 „szignifikáns”, az F3 „előrehaladott” fibrosist, az F4 pedig cirrhosist jelöl; a vizsgálatok egy részében a MASLD-betegek mintegy 22%-ánál észleltek 3. stádiumú fibrosist az utánkövetés során.

A szerzők hangsúlyozzák, hogy a fibrosisstádium a mortalitás és a máj-specifikus események (HCC, dekompenzáció) legerősebb prediktora: prospektív kohorszban az F3 fibrosisú MASLD-betegeknél 0,89/100 betegév, F4 cirrhosisban pedig 1,76/100 betegév volt az összmortalitás. Fibrosisregresszió esetén ezzel szemben csökken a májhoz köthető események kockázata, ezért a fibrosis visszafordítása kulcsfontosságú terápiás végpont MASH-ben, különösen a metabolikus komorbiditások (T2D, obesitas) párhuzamos, életmódbeli befolyásolása mellett.

Nem invazív fibrosisdiagnosztika és rizikóstratifikáció

A klinikai gyakorlatban a májbiopszia helyét egyre inkább nem invazív tesztek (non-invasive tests, NIT) veszik át, amelyek között véralapú indexek és elastográfiás módszerek szerepelnek. Első vonalbeli szűrőeszközként a fibrosis-4 (FIB-4) pontszám ajánlott, amely a rutin laborparaméterek (AST, ALT, thrombocytaszám) és az életkor alapján számítható, olcsó, széles körben hozzáférhető és magas negatív prediktív értékkel bír az előrehaladott fibrosis kizárására; 1,3 fölötti érték (65 év felett 2,0) további vizsgálatot indokol.

Második lépcsőben a szerzők az Enhanced Liver Fibrosis (ELF) tesztet és a vibrációs kontrollú tranziens elastográfiát (VCTE, FibroScan) emelik ki; az ELF az extracelluláris mátrix-turnovert tükröző komponensekre (hialuronsav, PIIINP, TIMP-1) épül, és MASLD-ben, valamint alkoholos májbetegségben is validált, míg a VCTE különösen alkalmas az előrehaladott fibrosis „rule-in” diagnosztikájára. A nagy pontosságú, de költséges MR-elastográfia (MRE) elsősorban centrumokban használható referencia-eljárás, miközben új generációs markerek – például a PRO-C3-alapú ADAPT-score és a multiomikai (metabolomikai, proteomikai) pontszámok, mint a MASEF – ígéretes, de egyelőre kutatási fázisban lévő eszközök a fibrogenesis aktivitásának és a fibrosisrizikó finomabb becslésére.

Életmódbeli beavatkozások: a terápiás piramis alapja

Valamennyi nagy nemzetközi irányelv a MASLD kezelésének sarokköveként az életmódváltást jelöli meg; a szerzők egy strukturált, célértékekhez kötött, multidiszciplináris megközelítést javasolnak. A javasolt stratégia energiahiányos étrendre (kb. 500 kcal/nap deficit, a zsírok <30%-os részaránya, bőséges zöldség- és gyümölcsfogyasztás), a mediterrán jellegű táplálkozásra, valamint legalább 150–300 perc/hét mérsékelt intenzitású aerob mozgásra és 2–3 rezisztenciaedzésre épül; biopsziás adatok alapján 7–10%-os testsúlycsökkenés szükséges a fibrosis javulásához.

Súlyos obesitas esetén bariátriai sebészet mérlegelhető, amely hosszú távon – 5 éves utánkövetésben – a MASH-esetek mintegy 80%-ában vezet steatohepatitis-rendeződéshez és a betegek kb. 40%-ában fibrosisjavuláshoz, a mortalitás vagy súlyos mellékhatások szignifikáns emelkedése nélkül. A szerzők kiemelik, hogy az alkoholbevitel csökkentése és a fizikai aktivitás növelése függetlenül javítja a kimenetelt, míg a farmakoterápia MASH és releváns fibrosis (F2–F3) esetén, biopsziás vagy megbízható NIT-eredmények alapján jön szóba, cirrhosisban pedig a májátültetés marad a definitív megoldás dekompenzáció vagy HCC esetén.

Célzott farmakoterápia: főbb mechanisztikus tengelyek

A MASLD/MASH farmakológiai fejlesztése elsősorban négy patomechanisztikus irányra összpontosít: incretin-alapú szerek, hepatocyta-metasztázist moduláló hatóanyagok (THRβ-agonisták, lipogenezisgátlók), epesav-jelátvitel (FXR-agonisták), valamint pleiotrop anyagcsere–fibrosis regulátorok (FGF21-analógok, PPAR-agonisták). A jelenlegi terápiás palettában két stratégia rajzolódik ki: az egyik a teljes metabolikus környezet javítására (pl. GLP-1-receptor-agonisták, dual/triple incretin-agonisták), a másik közvetlenül a hepatocytákat célozza (pl. resmetirom és egyéb THRβ-agonisták, DNL-gátlók).

A szerzők részletesen ismertetik a kulcsfontosságú fejlett készítményeket: az incretin-agonisták közül a liraglutid és különösen a semaglutid MASH-reszolúciót és fibrosisjavulást demonstrált randomizált vizsgálatokban, amelynek nyomán semaglutid 2,4 mg s.c. dózisban 2025–2026 között FDA- és EMA-engedélyt kapott nem cirrhotikus, moderált–előrehaladott fibrosissal járó MASH kezelésére. A dupla (tirzepatid, GLP-1/GIP) és tripla (retatrutid, GLP-1/GIP/glukagon) agonisták a testsúly, a májzsírtartalom és a non-invazív fibrosismarkerek jelentős javítását biztosították, ugyanakkor a gastrointestinalis mellékhatások és epehólyagbetegség kockázata gyakori kihívás marad.

THRβ-agonisták és de novo lipogenezis-gátlók

A THRβ-szelektív agonista resmetirom 2024-ben gyorsított FDA-, majd 2025-ben európai engedélyt kapott nem cirrhotikus MASH, F2–F3 fibrosis kezelésére, miután fázis II–III vizsgálatokban kb. a betegek egynegyedénél ért el legalább egy fokozattal jobb fibrosisstádiumot MASH-romlás nélkül, szemben a placebo ~14%-os arányával. A resmetirom máj-szelektív módon növeli a zsírsav-β-oxidációt, csökkenti a de novo lipogenezist és fokozza az LDL-clearance-t, ezáltal mérsékli az intrahepatikus triglicerid-akkumulációt, a lipotoxicitást és a fibrogenikus jelátvitelt.

A de novo lipogenezist célzó készítmények közül a fatty acid synthase (FASN) gátló denifanstat fázis IIb vizsgálatban >40%-ban biztosított ≥1 stádiumú fibrosisjavulást F2–F3 fibrosisú MASH-betegekben, jelentős NAS-csökkenés és MASH-rendeződés mellett. Az acetil-CoA karboxiláz (ACC) gátlók (pl. firsocostat) rövid távon ~22%-os DNL-csökkenést, a hepaticus steatosis és a májstiffness érdemi mérséklődését mutatták, ugyanakkor hypertriglyceridaemia és gastrointestinalis mellékhatások korlátozhatják alkalmazásukat; a diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2) gátlása (ervogastat, antisense oligonukleotidok) monoterápiában szerényebb, de kombinációban (ervogastat–clesacostat) ígéretesebb MASH/fibrosis-végpontokat eredményezett.

Epesav–FXR-agonisták és FGF21-analógok

Az FXR-agonista obetikolsav (OCA) fázis III vizsgálatokban dózisfüggő fibrosisjavulást mutatott MASH-ben, azonban a dyslipidaemia (LDL-C emelkedés, HDL-C csökkenés), pruritus és potenciális dekompenzációs kockázat miatt a kedvezőtlen haszon–kockázat arány következtében nem nyert engedélyt, miközben több új FXR-agonista (pl. cilofexor, tropifexor, MET-409) továbbra is fejlesztés alatt áll. A szerzők szerint az FXR-agonisták mérsékelt hepatoprotektív hatása és mellékhatásprofilja miatt a klinikai alkalmazhatóság korlátozott, különösen önálló kezelésként.

Az FGF21-analógok (efruxifermin, pegozafermin, efimosfermin) ezzel szemben robusztus hatást mutattak a hepaticus steatosis, a metabolikus paraméterek és a fibrosis javításában: efruxifermin 50 mg hetente 24–96 hetes kezelés során a betegek közel felénél biztosított ≥1 stádiumú fibrosisjavulást MASH-romlás nélkül, főként enyhe–közepes gastrointestinalis mellékhatásokkal. Pegozafermin 24 hetes fázis IIb vizsgálatban 22–27%-ban érte el fibrosisjavulást MASH súlyosbodása nélkül, miközben a MASH-reszolúció aránya is jelentős volt; további érdekesség, hogy az FGF21-jelátvitel az alkoholbevitel csökkentésében is szerepet játszhat, ezáltal a metabolikus és alkoholos steatoticus májbetegségek (MetALD, ALD) átfogóbb kezeléséhez járulhat hozzá.

PPAR-agonisták, direkt antifibrotikus szerek és speciális populációk

A PPAR-agonisták a lipidanyagcsere, az inzulinérzékenység és a gyulladás modulálásán keresztül fejtik ki hatásukat; a pan-PPAR-agonista lanifibranor fázis IIb vizsgálatban közel 50%-os MASH-reszolúciót és fibrosisjavulást ért el, kedvező lipid- és inzulinrezisztencia-profillal, a fázis III adatok várhatóak. A szerzők megemlítik a saroglitazart és chiglitazart is, amelyek kedvező metabolikus és májzsír-csökkentő hatásokat mutattak MASLD-ben, ugyanakkor széles körű globális engedélyezésük még nem történt meg.

A direkt antifibrotikus fejlesztések a hepaticus stellate sejtek (HSC) és az extracelluláris mátrix (ECM) közvetlen célzására irányulnak: a BMS-986263 lipidnanorészecske-formulációjú HSP47-siRNS HSC-specifikus retinoid-tárgyrendszerrel hisztológiai fibrosisjavulást mutatott előrehaladott MASH-fibrosisban, míg integrin-αvβ1/αvβ6 gátlók (bexotegrast) és anti-FAP CAR T-sejtes megközelítések preklinikai és korai klinikai eredményei új, potenciálisan radikális antifibrotikus stratégiákat vetítenek előre.

A szerzők kitérnek a hormonpótló kezelés (HRT) és a MASLD kapcsolatára is: a menopauza oestrogénhiányon keresztül fokozza a visceralis obesitast, inzulinrezisztenciát, és növeli a MASH/fibrosis kockázatát, míg egy nagy, valós életbeli vizsgálat szerint a HRT perimenopausalis MASLD-ben csökkentheti a máj- és kardiovaszkuláris események kockázatát, ugyanakkor a HRT nem tekinthető standard MASLD-kezelésnek, további randomizált vizsgálatok szükségesek.

Genetikai rizikó, oligonukleotid-terápiák és kombinációs jövőkép

A MASLD-fibrosis progresszióját jelentősen befolyásolják genetikai variánsok, különösen a PNPLA3 rs738409-G allél, valamint a HSD17B13 és TM6SF2 polimorfizmusai, amelyek évtizedenként gyorsíthatják a fibrosis előrehaladását. A PNPLA3-homozygóta hordozóknál mitochondrialis diszfunkció, csökkent de novo lipogenezis és fokozott ketogenezis figyelhető meg, ami sajátos metabolikus fenotípust eredményez; mindeközben hepatocyta-irányított oligonukleotidokkal (pl. AZD2693 PNPLA3 ellen, HSD17B13-RNAi) korai fázisú klinikai vizsgálatokban kedvező májhisztológiai jelzések mutatkoztak, de a hosszú távú biztonság, adagolási protokollok és hatásosság még tisztázásra vár.

A szerzők összegzik, hogy a jövő MASLD-ellátása szakasz-specifikus, mechanizmus-alapú kombinációs stratégiákra épülhet, ahol a metabolikus profil (T2D, obesitas, CVD-rizikó, CKD), a fibrosisfokozat (F2–F4), valamint a genetikai háttér (PNPLA3, HSD17B13 stb.) alapján választják meg a súlycsökkentő/metabolikus (GLP-1RA, SGLT2-gátló, FGF21-analóg) és a máj-specifikus (THRβ-agonista, DNL-gátló, FXR-agonista, direkt antifibrotikus) terápiák kombinációját. A jelenlegi klinikai vizsgálatok hisztológiai surrogate végpontokra – MASH-reszolúció fibrosisrosszabbodás nélkül, fibrosisjavulás MASH-súlyosbodás nélkül – épülnek, de a szerzők kiemelik, hogy a kezelés kiválasztását segítő head-to-head összehasonlító adatok, valamint a genetikai rizikóstratifikáció rutinszerű integrálása kulcsfontosságú lesz a hosszú távú, tartós betegségremisszió és fibrosisregresszió eléréséhez.

Li F, Li H, Juramt D, et al. Liver fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: epidemiology, risk stratification and therapeutics. BMJ Open Gastroenterology 2026;13:e002343. doi:10.1136/bmjgast-2026-002343.

• NAFLD – nem alkoholos zsírmájbetegség (non-alcoholic fatty liver disease)

• MASLD – metabolikus diszfunkcióval társuló zsírmájbetegség (metabolicus diszfunkcióval társuló steatoticus májbetegség)

• MASH – metabolikus diszfunkcióval társuló steatohepatitis

• HCC – hepatocelluláris carcinoma

• CVD – kardiovaszkuláris betegség (cardiovascularis disease)

• NIT – nem invazív teszt (non-invasive test)

• FIB-4 – fibrosis-4 index (életkor, AST, ALT és thrombocytaszám alapján számított fibrosis-pontszám)

• ELF – Enhanced Liver Fibrosis teszt (mátrix-turnovert jelző szérumteszt)

• VCTE – vibrációs kontrollú tranziens elastográfia (FibroScan-vizsgálat)

• MRE – MR-elastográfia

• PRO-C3 – a III-as típusú kollagén képződését jelző szérum marker

• ADAPT-score – PRO-C3, életkor, diabetes és thrombocytaszám alapján képzett fibrosisrizikó-pontszám

• MASEF – multiomikai alapú, MASLD-hez fejlesztett fibrosisrizikó-pontszám

• T2D – 2-es típusú diabetes mellitus

• GLP-1 – glukagon-szerű peptid-1

• GIP – glükózdependens inzulinotrop peptid

• GLP-1RA – glukagon-szerű peptid-1 receptor agonista

• THRβ – pajzsmirigyhormon-receptor béta izoformája

• FXR – farnesoid X receptor

• FGF21 – fibroblast növekedési faktor 21

• PPAR – peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor

• DNL – de novo lipogenezis

• FASN – fatty acid synthase enzim

• ACC – acetil-koenzim-A karboxiláz enzim

• DGAT2 – diacilglicerol-O-aciltranszferáz 2 enzim

• OCA – obetikolsav (obeticholic acid)

• MetALD – metabolikus és alkoholos komponenssel társuló steatoticus májbetegség

• ALD – alkoholos májbetegség (alcohol-related liver disease)

• HSC – hepaticus stellate sejt

• ECM – extracelluláris mátrix

• HSP47 – hőshock protein 47

• CAR T – kiméra antigénreceptorral módosított T-sejt terápia

• HRT – hormonpótló kezelés (hormone replacement therapy)

• PNPLA3 – patatin-szerű foszfolipáz-domén tartalmú protein 3 gén

• HSD17B13 – 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz 13 gén

• TM6SF2 – transzmembrán 6 superfamily member 2 gén

• RNAi – RNS-interferencia (RNA interference)

• SGLT2 – nátrium–glükóz-kotranszporter 2

• CKD – krónikus vesebetegség (chronic kidney disease)

• NAS – NAFLD Activity Score (steatosis, gyulladás és ballonizáció összesített hisztológiai aktivitási pontszáma)