A trigliceridek célzott kezelése a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében: bizonyítékok, mechanizmusok és új terápiák

A szérumtriglicerid-szint évtizedeken át periférikus szerepet töltött be a kardiovaszkuláris kockázatértékelésben. A legújabb genetikai, epidemiológiai és klinikai vizsgálatok azonban egyre erőteljesebben támasztják alá: a triglicerid-gazdag lipoproteinek (TRL-ek) és maradványrészeik közvetlenül hozzájárulnak az érelmeszesedés progressziójához és a kardiovaszkuláris események kockázatához. A jelen cikk áttekinti a legújabb kutatási eredményeket, a biológiai mechanizmusokat, és azokat az új gyógyszeres lehetőségeket, amelyek célzottan avatkoznak be a triglicerid-anyagcsere szabályozásába.

A trigliceridek kardiovaszkuláris relevanciája: elfeledett rizikótényező új fényben

A szív-érrendszeri betegségek klasszikus rizikófaktorai – LDL-koleszterin, hipertónia, diabetes – mellett a trigliceridek (TG) sokáig háttérbe szorultak. Részben azért, mert a statinok bevezetése óta az LDL-c szintre fókuszáló prevenció dominál, részben pedig a TG-szintek változékonysága, étkezés- és metabolizmusfüggő jellege miatt.

Az utóbbi években azonban nagyméretű genetikai asszociációs vizsgálatok és Mendelian randomizációs elemzések megerősítették: a magas TG- és TRL-maradvány szintek kauzálisan kapcsolódnak a koronáriaesemények gyakoriságához. Ez a kapcsolat független az LDL-c szinttől, és az aterogén diszlipidémia új értelmezéséhez vezetett.

Patofiziológiai háttér: hogyan járulnak hozzá a TRL-ek az érelmeszesedéshez?

A TRL-ek, különösen a chylomicron maradványok és VLDL-részecskék, a következő módokon fokozzák az aterogenezist:

• Endothel diszfunkciót okoznak, serkentik a gyulladásos sejtek migrációját.

• Áthatolnak az intimarétegbe, ahol oxidálódnak és habos sejteket képeznek.

• Továbbítják a koleszterint a makrofágok felé, elősegítve a plakk-képződést.

• Fokozzák a trombogenitást és az inzulinrezisztenciát.

Az atherogén diszlipidémia jellemző triásza – emelkedett TG, csökkent HDL-C, kis, sűrű LDL-partikulumok – különösen gyakori 2-es típusú diabetesben, metabolikus szindrómában és krónikus vesebetegségben.

Trigliceridcsökkentő terápiák – múlt, jelen és jövő

A jelenlegi klinikai gyakorlatban használt trigliceridcsökkentő gyógyszerek közé tartoznak:

1. Fibrátok

A PPARα-agonisták (pl. fenofibrát) régóta használatosak TG-csökkentésre, de a szív-érrendszeri haszon korlátozott. A FIELD és ACCORD vizsgálatok nem mutattak egyértelmű CV-rizikócsökkenést, bár alcsoport-elemzések (pl. magas TG és alacsony HDL) kedvezőbb eredményeket sugalltak.

2. Omega-3 zsírsavak

A REDUCE-IT vizsgálatban 4 g/nap eikozapentaénsav (tisztított EPA) 25%-kal csökkentette a CV eseményeket magas TG-jű, statin kezelt populációban. Ez a hatás a TG-szintcsökkentésen túl gyulladáscsökkentő és thrombocyta-gátló mechanizmusokra is visszavezethető.

3. Niacin (nikotinsav)

Bár hatékonyan csökkenti a TG-t és növeli a HDL-t, nagy tanulmányok (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE) nem igazoltak kardioprotektív előnyt – ráadásul mellékhatásprofilja sem kedvező.

Célzott molekulák a horizonton: az új generációs lipidterápiák

A cikk külön figyelmet szentel az új, specifikus célpontokat moduláló fejlesztéseknek, amelyek áttörést hozhatnak a magas trigliceridszint kezelésében.

ANGPTL3-inhibitorok

Az angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) gátlása serkenti a lipoprotein-lipáz aktivitását, gyorsítja a TG-hidrolízist. Az evinacumab (egy monoklonális antitest) már engedélyezett homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában, és a TG-csökkentő hatása is jelentős.

Apolipoprotein C-III (apoC-III) gátlók

Az apoC-III egy TRL-gátló fehérje, amelynek gátlása szintén serkenti a TG-clearance-t. Az olpasiran és volanesorsen hatásosságát több fázis 2–3 vizsgálat is igazolta. A LEGACY és BROADWAY vizsgálatok ígéretes CV-kimeneti adatokat hozhatnak a következő években.

siRNS-terápiák

A hepatikus TG-termelés mRNS-szintű szabályozása (pl. APOC3 vagy ANGPTL3 siRNS) új terápiás utat nyit meg, havi vagy még ritkább adagolással.

Klinikai irányelvek és terápiás döntések – hol tartunk most?

A nemzetközi irányelvek (ACC/AHA, ESC/EAS) egyre inkább felismerik a TG-célzás szükségességét. A jelenlegi álláspont szerint:

• ≥135 mg/dl (1,5 mmol/l) TG-szint már önmagában fokozott rizikót jelez, különösen ha egyéb faktorok is jelen vannak.

• Az első lépés minden esetben életmódbeli intervenció, súlycsökkentés, fizikai aktivitás.

• Ha a TG ≥200 mg/dl és a kardiovaszkuláris kockázat magas, akkor EPA-alapú terápia (pl. eikozapentaénsav) javasolható.

• Újabb célzott terápiák bevezetése további evidenciákhoz kötött.

A jövő: rizikóstratifikációs modellek és kombinációs terápiák

A szerzők szerint a trigliceridszint önmagában nem elegendő a kockázat pontos becslésére – szükséges a:

• TRL-maradványkoleszterin (remnant cholesterol) mérése,

• apoB és non-HDL-koleszterin értékelése,

• és a lipidomikai profilok integrálása.

Kombinált lipidterápiák alkalmazása (pl. statin + EPA + ANGPTL3-gátló) lesz várhatóan a jövő útja, ahol a cél nemcsak az LDL-c, hanem az egész aterogén lipidspektrum kezelése.

Összegzés

A magas trigliceridszint már nem tekinthető ártalmatlan metabolikus epifenoménnek. Egyre világosabb, hogy a TRL-ek és maradványaik kausálisan hozzájárulnak a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásához – különösen olyan betegeknél, akiknél a reziduális rizikó LDL-c normalizálás után is fennmarad. Az új célzott terápiák, az epidemiológiai bizonyítékok és a terápiás innovációk mind abba az irányba mutatnak, hogy a TG-célzásnak integráns részévé kell válnia a preventív kardiológiának.