Az LDL-koleszterin intenzív csökkentése mellett is fennmarad a reziduális kardiovaszkuláris kockázat
Az áttekintő közlemény azt vizsgálja, mely lipid-, gyulladásos, fertőzéshez kapcsolódó és pszichoszociális tényezők tarthatják fenn az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris események kockázatát akkor is, ha az LDL-koleszterin-szint célértéken vagy nagyon alacsony tartományban van.
Az LDL-C-kezelés után is marad teendő
Az ateroszklerózis krónikus, többtényezős kórfolyamat: az artériafal lipidfelhalmozódása mellett gyulladás, endothel-diszfunkció, oxidatív stressz és kedvezőtlen immunválaszok is alakítják. Az emelkedett LDL-koleszterin (LDL-C) oksági szerepe, valamint az LDL-C-csökkentés eseménymegelőző hatása jól megalapozott. A sztatinok, az ezetimib, a bempedoesav, a PCSK9 elleni monoklonális antitestek és siRNS-alapú kezelések szélesítették a lehetőségeket.
Mindazonáltal a nagyon alacsony LDL-C elérése sem szünteti meg a kardiovaszkuláris eseményeket. A FOURIER vizsgálatban evolocumab maximálisan tolerált sztatin- és ezetimibkezeléshez adása jelentősen mérsékelte az LDL-C-t és az eseményeket, de reziduális kockázat megmaradt. Ez arra utal, hogy a plakk kialakulását, a gyulladást, a thrombosisra való hajlamot és a plakk instabilitását az LDL-C-n kívül más mechanizmusok is befolyásolják.
A trigliceridszintnél többet mondhat az ApoB
A hypertriglyceridaemia epidemiológiai összefüggést mutat az ateroszklerózis előrehaladásával és a coronariabetegség előfordulásával. Magas trigliceridszint mellett gyakoribb az oxidatív stressz, a gyulladás, az endothel-diszfunkció, a prothromboticus állapot, a zsírszövet működészavara és az inzulinrezisztencia. A trigliceridben gazdag lipoproteinek ezért nem csupán metabolikus markerek, hanem az érkárosodás aktív közreműködői lehetnek.
A kockázat megítélésében azonban a trigliceridtömeg önmagában nem feltétlenül elegendő. A trigliceridek ApoB-t tartalmazó részecskékben – VLDL-ben, IDL-ben, chylomicronokban és azok remnantjaiban, valamint LDL-ben – keringenek. Azonos trigliceridszinthez eltérő ApoB-részecskeszám társulhat: a kisebb, koleszterinben szegény, trigliceridben gazdag részecskék száma nagy lehet. A szerzők szerint az aterogén kockázatot pontosabban jelzi az ApoB-terhelés, mint kizárólag a triglicerid koncentrációja.
Kedvezőtlenek a kisméretű, denz ApoB-tartalmú LDL-részecskék. Könnyebben jutnak az artériafalba, oxidációra fogékonyabbak, gyengébben kötődnek az LDL-receptorhoz, tovább maradnak a keringésben, és fokozottan retineálódnak a subendothelialis térben. Emelkedett számuk fiziológiás trigliceridszint mellett is hozzájárulhat a reziduális kockázathoz.
A fibrátok hatékonyan csökkentik a trigliceridszintet, ám a klinikai kimeneteli adatok nem támasztják alá alkalmazásukat kardiovaszkuláris prevencióra vagy kezelésre. A pemafibrát vizsgálataiban a jelentős trigliceridcsökkenés sem járt a várt kardiovaszkuláris előnnyel. Súlyos akut hypertriglyceridaemiában a fibrátoknak pancreatitis-megelőző szerepük marad, krónikus mérsékelt hypertriglyceridaemiában viszont nem alkalmasak a kardiovaszkuláris kockázat mérséklésére.
Eltérő eredményt hozott a nagy tisztaságú EPA etilésztere, az icosapent ethyl. A REDUCE-IT vizsgálatban kardiovaszkuláris előnyt igazoltak; a közlemény ezt a trigliceridben gazdag és a kisméretű denz ApoB-részecskék csökkenésével, továbbá gyulladáscsökkentő, thrombocytaaggregáció-gátló, endothelvédő és antioxidáns hatásokkal hozza összefüggésbe. A kardiovaszkuláris halál, a myocardialis infarctus és a stroke együttes előfordulása megközelítőleg 25%-kal csökkent. Az előny nem függött a kiindulási lipidszintektől vagy a trigliceridcsökkenés mértékétől.
Az apoC-III- és az ANGPTL3-gátlás új, trigliceridcsökkentő irány. A volanesorsen, az olezarsen és a plozasiran hepaticus APOC3-mRNS-t céloz; a volanesorsen alkalmazását thrombocytopenia korlátozza. Az olezarsen és a plozasiran familiáris chylomicronaemia szindrómában, az olezarsen súlyos hypertriglyceridaemiában is engedélyezett. Az ANGPTL3 ellen ható evinacumab homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában adható kiegészítő kezelésként. E terápiák reziduális kardiovaszkuláris kockázatra gyakorolt hatását kimeneteli vizsgálatok még nem igazolták.
HDL: a funkció fontosabb a koncentrációnál
Az alacsony HDL-koleszterin (HDL-C) régóta összefügg a magasabb coronariakockázattal, de a HDL-C gyógyszeres emelése számos vizsgálatban nem csökkentette a kardiovaszkuláris eseményeket. A „HDL-paradoxon” a mennyiségről a részecskék minősége és funkciója felé terelte a figyelmet. A funkcionális HDL hatékony koleszterineffluxot, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, endothelvédő és antithromboticus aktivitást mutat. A diszfunkcionális HDL elveszítheti ezeket a tulajdonságokat, sőt proinflammatorikussá válhat.
A HDL funkcióját apolipoprotein-összetétele és a hozzá kapcsolódó enzimek döntően meghatározzák. Az APOA-I, APOE, PON1 és S1P védő komponensek, míg a szérum amyloid A, oxidált foszfolipidek, myeloperoxidáz és APOC-III feldúsulása kedvezőtlen. A HDL-C és a kardiovaszkuláris kockázat kapcsolata ráadásul U alakú lehet: 40 mg/dl alatt nagyobb a kockázat, a 40–70 mg/dl közötti tartomány tűnik optimálisnak, a 70–90 mg/dl határérték közeli, 90 mg/dl felett pedig ismét emelkedhet a kockázat.
Lp(a) és gyulladásos aktivitás
A lipoprotein(a) [Lp(a)] genetikailag meghatározott, az ateroszklerózis szempontjából oksági kockázati tényező. LDL-szerű részecskéből és ahhoz kovalensen kapcsolt apolipoprotein(a)-ból épül fel. Koleszterindepozíciót, oxidált foszfolipidek szállítását, endothel-diszfunkciót és vaszkuláris gyulladást segíthet elő, igen magas szinteknél pedig a plazminogénhez való szerkezeti hasonlósága prothromboticus aktivitással társulhat. A közlemény szerint a plazmaszintnek 50 mg/dl alatt kellene maradnia.
A pelacarsen antiszensz oligonukleotid, az olpasiran és a lepodisiran siRNS-terápia, a muvalaplin pedig szájon át adható, apolipoprotein(a)-t célzó kismolekula. Az idézett adatok szerint a pelacarsen havi adagolással legfeljebb 67%-os, az olpasiran legfeljebb 95%-os, a félévente adott lepodisiran pedig legfeljebb 96%-os Lp(a)-csökkenést ért el; muvalaplinnal legfeljebb 65%-os mérséklést közöltek. A célzott megközelítések III. fázisú vizsgálatokban vannak. A niacin több mint 30%-kal csökkentheti az Lp(a)-t, de nem mutatott kardiovaszkuláris előnyt; a sztatinok akár 25%-kal emelhetik szintjét, miközben összesített kardiovaszkuláris előnyük vitathatatlan.
Az ateroszklerózis krónikus, immunmediált gyulladásos betegség is. A monocyták az intimába jutva macrophagokká, módosított lipoproteinek felvétele után habos sejtekké alakulnak. Az NF-κB jelátvitel, a HMGB1/RAGE/NLRP3-inflammaszóma tengely, az IL-1β és IL-18, a neutrophil extracelluláris csapdák és a macrophagok immunmetabolikus átprogramozódása a plakk növekedését és sérülékenységét fokozhatja.
A CANTOS tanulmányban az IL-1β-t gátló canakinumab korábbi myocardialis infarctuson átesett, legalább 2 mg/l hsCRP-értékű betegekben lipidérték-változás nélkül mérsékelte a visszatérő kardiovaszkuláris eseményeket. A ziltivekimab IL-6-ellenes antitest a RESCUE vizsgálatban csökkentette a hsCRP-t és a thrombosissal összefüggő biomarkereket; a ZEUS tanulmány azt értékeli, hogy a gátlás csökkenti-e az eseményeket magas kockázatú, krónikus vesebetegségben és szisztémás gyulladásban szenvedőknél.
Fertőzések és lelki tényezők
A kórházi kezelést igénylő súlyos fertőzésekhez rövid távon jelentősen, hosszú távon kisebb mértékben fokozott súlyos kardiovaszkuláris eseménykockázat társult. Az RSV-fertőzés egy éven belüli többletkockázata az influenzáéhoz hasonló nagyságrendű; a SARS-CoV-2, a HIV, a hepatitis C és a herpes zoster is összefüggésben áll a hosszú távú reziduális kockázattal. A szerzők a megfelelő esetekben az oltások klinikai prevenciós stratégiába illesztését javasolják.
A depresszió, a szorongás, a krónikus stressz és személyiségjellemzők standard kockázati tényezőkre történő optimális korrekció után is növelhetik a mortalitás és a súlyos kardiális események kockázatát. A szimpatikus idegrendszer tartós aktivációja és a hypothalamus–hypophysis–mellékvese tengely zavara endothel-diszfunkcióhoz, vaszkuláris gyulladáshoz és kedvezőtlen cardiovascularis remodellinghez járulhat hozzá. A pszichés distressz a gyógyszeres adherenciát és az egészséges életmódbeli változtatások megvalósítását is ronthatja. A közlemény a WHO-5 vagy PHQ-9 eszközzel végzett szisztematikus szűrést és személyre szabott, lépcsőzetes pszichológiai intervenciót a holisztikus betegellátás részének tekinti.
A reziduális kockázat így az ApoB-részecskeszám, a trigliceridben gazdag lipoproteinek, a kisméretű denz LDL, a diszfunkcionális HDL, az Lp(a), a gyulladás, az oxidatív stressz, az endothel-károsodás, a prothromboticus jelátvitel, a fertőzések és a pszichológiai-viselkedési tényezők egymást erősítő hatásából ered. A jövőbeli kockázatbecslésben az ApoB, a részletes lipoproteinprofil, a HDL-funkció és a gyulladásos terhelés értékelése, a kezelésben pedig az egyénre szabott, több támadáspontú megközelítés kaphat hangsúlyt.
Forrás: Kypreos KE, Gafencu AV, Andreopoulou O, et al. Unmet Cardiovascular Risk Beyond LDL-C: A Perspective on Managing Residual Cardiovascular Risk. Pharmaceuticals. 2026;19:1071. doi:10.3390/ph19071071.
Ez a cikk mesterséges intelligencia segítségével készült, majd szerkesztőségünk áttekintette, korrigálta és jóváhagyta. A hivatkozott forrásokat szerkesztőségünk választotta, és a tartalom pontosságának, időszerűségének biztosítása érdekében a szöveget az eredeti forrással összevetette.
