Új generációs siRNS-terápiák Lp(a)-célponttal: zerlasiran és lepodisiran klinikai tapasztalatai​

Lp(a) mint önálló kardiovaszkuláris rizikófaktor

A lipoprotein(a) [Lp(a)] apoB-t tartalmazó, LDL-szerű részecske, amelyhez kovalensen kötődik az apolipoprotein(a) [apo(a)] fehérje. Epidemiológiai, genetikai és Mendeli randomizációs vizsgálatok alapján az emelkedett Lp(a)-szint független rizikófaktora az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségeknek (ASCVD), más apoB-tartalmú részecskéktől függetlenül. Az Lp(a) aterogén potenciálját részben a más lipoproteinekhez képest nagyobb oxidált foszfolipid-tartalom, részben az apo(a) 10 kringle IV doménje közül a változó számú K-IV2 ismétlődés határozza meg.​

Az alacsony K-IV2 kópiaszám kisebb apo(a)-izoformát, magasabb plazmaszintet és fokozott ASCVD-rizikót, míg a magas kópiaszám nagyobb izoformát, alacsonyabb Lp(a)-szintet és kisebb rizikót jelez. Ez a sajátosság magyarázza, hogy a klasszikus LDL‑csökkentő terápiák alig befolyásolják az Lp(a)-szintet: a statinok kismértékben emelhetik, az ezetimib érdemben nem változtatja, a PCSK9‑gátlók pedig csupán 17–26%-os Lp(a)-csökkenést eredményeznek. Mendeli randomizációs adatok szerint a 22%-os kardiovaszkuláris kockázatcsökkenéshez – amely 40 mg/dl (1 mmol/l) LDL‑C csökkentéssel érhető el – az Lp(a) legalább 100 mg/dl-rel történő mérséklése lenne szükséges.​

Géncsendesítés apo(a) ellen: siRNS-ek előnyei

Ekkora mértékű Lp(a)-csökkenés jelenleg reálisan májspecifikus géncsendesítő eljárásokkal érhető el, antiszensz oligonukleotidokkal (ASO) vagy kis interferáló RNS-ekkel (siRNS). A siRNS-ek nem kódoló, kettős szálú RNS-molekulák, amelyek egy cél-mRNS-hez komplementer vezető szálból és egy utazó szálból állnak. A citoszolban a DICER fehérje felismeri a kettős szálú struktúrát, eltávolítja az utazó szálat, majd a vezető szálat a RISC komplexbe (RNA-induced silencing complex) tölti.​

A RISC-ben maradó antiszensz szál több egymást követő mRNS-molekulát is felismer és endonukleolitikus hasításra irányít az Argonaute nukleáz aktivitása révén, ami tartós mRNS-degradációt és elhúzódó fehérje‑csökkenést eredményez. Ez a többszörös mRNS-célzás magyarázza, hogy az siRNS‑alapú apo(a)-gátlás tartósabb és nagyobb mértékű Lp(a)-csökkenést biztosít, mint az RNase H‑függő heteroduplex-képződést alkalmazó ASO‑stratégiák. A triantenner N-acetil-galaktozamin (GalNAc) konjugáció az asialoglikoprotein‑receptorhoz való kötődést biztosítja, így erőteljes hepatocyta-szelektivitást ad ezeknek a készítményeknek.​

Olpasiran után: fókuszban zerlasiran és lepodisiran

Az első GalNAc‑konjugált apo(a)-célzó siRNS, az olpasiran, magas ASCVD‑rizikójú, kiinduláskor 150 nmol/l feletti Lp(a)-szintű betegekben 80–85%-os Lp(a)-csökkenést eredményezett 12 hetente adott adagolás mellett. A kommentár fókusza azonban a következő generációs, hosszú hatású jelölteken, a zerlasiranon és a lepodisiranon van, amelyek tartós Lp(a)-gátló hatásuk miatt kerültek a klinikusok érdeklődésének középpontjába.​

Zerlasiran: tartós Lp(a)-csökkenés több adagolási séma mellett

Egy többcentrumú, 2. fázisú vizsgálatban zerlasirant vizsgáltak emelkedett ASCVD‑rizikójú, ≥125 nmol/l kiinduló Lp(a)-szintű betegeknél, 60 hetes követés során. A készítményt a maximálisan tolerált LDL‑csökkentő kezelés mellett, három alternatív sémában adták: 450 mg 24 hetente (2 injekció), 300 mg 16 hetente (3 injekció), illetve 300 mg 24 hetente (2 injekció), és az Lp(a)-változást placebóhoz viszonyították. A 36. héten mindhárom aktív karban 81–85%-os Lp(a)-csökkenést észleltek, ami lényegében független volt az adagolási sémától.​

A hatás tartóssága kiemelkedő: a 48. héten −7 és −83% közötti, a 60. héten pedig −72 és −77% közötti Lp(a)-redukció állt fenn placebóhoz képest, úgy, hogy az utolsó dózis a 24. vagy 36. héten került beadásra. Emellett zerlasiran a vizsgált populációban (kiinduló LDL‑C 64–71 mg/dl) kb. 35%-kal mérsékelte az LDL‑C‑t és mintegy 15%-kal csökkentette az apoB‑szintet, ami a globális aterogén lipoprotein-terhelés további javulását vetíti előre.​

Lepodisiran: dsiRNS-technológia és egyetlen injekció

A lepodisiran GalNAc‑konjugált, tetrahurok‑struktúrájú DICER-szubsztrát siRNS (dsiRNS), amely egyetlen, 96 mg-os injekció után mintegy 25 héten át stabil, kb. 90%-os Lp(a)-csökkenést biztosított. A dsiRNS‑technológia lényege a hosszabb RNS-szálak alkalmazása, amelyek a hagyományos siRNS-ekhez képest nagyobb arányban tartalmaznak 2′‑metoxi (2′‑OMe) és 2′‑fluoro (2′‑F) módosított nukleotidokat, és egy jellegzetes, párosítatlan G–A–A–A szekvenciával egységesített szerkezetet alkotnak.​

Még nem tisztázott, hogy az optimalizált dsiRNS‑felépítés mennyiben javítja az apo(a)-transzkriptum felismerésének érzékenységét, a DICER-hasítás hatékonyságát és ezáltal a klinikai hatásfokot. A rendelkezésre álló 2. fázisú adatok szerint a 96 mg-os egyszeri adaggal kezelt betegekben (kiinduló LDL‑C 76–81 mg/dl) az LDL‑C legfeljebb 12%-kal, az apoB pedig 11%-kal csökkent, ami jelzi, hogy az Lp(a)-gátlás mellett a teljes aterogén lipoproteinprofil is kedvezően módosulhat.​

Biztonságossági tapasztalatok 2. fázisú vizsgálatokból

A rendelkezésre álló 2. fázisú vizsgálatokban mind zerlasiran, mind lepodisiran esetében kedvező biztonságossági profil rajzolódott ki, jelentősebb, gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény nélkül. A májenzim‑emelkedés – amely ezekben a vizsgálatokban az egyetlen, váratlan hepatikus reakcióra utaló laboratóriumi paraméter volt – zerlasiran esetében két, lepodisiran esetében hat betegben érte el legfeljebb a felső normálérték háromszorosát. A kis esetszám azonban hangsúlyozza a folyamatban lévő 3. fázisú programok jelentőségét, amelyek várhatóan robusztusabb adatokat szolgáltatnak majd a hosszú távú biztonságosságról.​

Kilátások: kimenetelvizsgálatok és klinikai jelentőség

A jelenleg futó 3. fázisú és kardiovaszkuláris kimenetelvizsgálatok arra adhatnak választ, hogy a rendkívül nagy mértékű és hosszan tartó Lp(a)-csökkentés valóban jelentős anti‑ateroszklerotikus előnnyé és klinikailag releváns eseménycsökkenéssé transzformálódik‑e. Kiemelt kérdés, hogy a kizárólag Lp(a)-ra irányuló, májspecifikus géncsendesítés miként illeszkedik a komplex diszlipidaemia-kezelési stratégiákba, különösen az intenzíven LDL‑C‑csökkentett, reziduális kardiovaszkuláris kockázattal élő betegek körében.​

Baragetti A, Norata GD. The new generation of small interfering RNAs directed against apoprotein(a): focus on the safety and efficacy of zerlasiran and lepodisiran. Cardiovasc Res. 2025;121(13):1969–1971. doi:10.1093/cvr/cvaf153.​