A keringő gyulladásos fehérjék előre jelzik a demencia kockázatát, és összefüggésben állnak a módosítható kockázati tényezőkkel

A demencia világszerte növekvő népegészségügyi kihívás. A legújabb kutatás szerint a szervezetben keringő gyulladásos fehérjék nem csupán tükrözik a betegség előrehaladását, de előre is jelezhetik annak kialakulását. Egy nagyszabású brit tanulmány a UK Biobank 43 685 résztvevőjének adatai alapján 20 gyulladásos fehérjéből álló „aláírást” (ProSig) azonosított, amely már évekkel a tünetek megjelenése előtt utalhat a demencia kockázatára.

A gyulladás, mint rejtett előjelző

A neurodegeneratív betegségek, köztük az Alzheimer-kór hátterében egyre több bizonyíték utal a krónikus gyulladásos folyamatok szerepére. A tanulmány megállapította, hogy a gyulladásos fehérjék nem csupán a már kialakult betegség következményei, hanem valószínűleg részt vesznek annak korai kórlefolyásában is.

Az érintett fehérjék – köztük a TNFRSF11B, a C7, vagy az APOE – különböző módokon járulnak hozzá a központi idegrendszeri gyulladás kialakulásához. Egyesek közvetlenül befolyásolják az agyi struktúrákat, mások pedig genetikai és életmódbeli tényezők (pl. dohányzás, cukorbetegség) hatását közvetítik az agy felé.

20 fehérjés jelzőrendszer: az új biomarker ProSig

A kutatók lasszó-regularizált Cox regressziós modellt alkalmaztak a demencia előrejelzésére, amely 728 fehérje közül 20-at azonosított kiemelten prediktív biomarkerként. Ez a „ProSig” elnevezésű fehérjealáírás szignifikánsan javította a demencia előrejelzésének pontosságát, még a jól ismert kockázati tényezők, például az APOE-ε4 genotípus figyelembevételével is.

Egyes fehérjék (pl. TNFRSF11B, CDON) kapcsolatot mutattak az agy olyan területeinek térfogatcsökkenésével, mint a hippocampus vagy a thalamus – ezek a struktúrák korán érintettek az Alzheimer-kórban.

Közvetítő szerep: hogyan hat a gyulladás a kockázati tényezőkön keresztül?

A kutatás mediációs elemzéseket is végzett annak érdekében, hogy feltárja: vajon a gyulladásos fehérjék közvetítik-e a genetikai és életmódbeli tényezők (pl. dohányzás, cukorbetegség, iskolázottság) hatását a demencia kockázatára.

• Az APOE fehérje a cukorbetegség demenciára gyakorolt hatásának 28,8%-át magyarázta.

• A TNFRSF11B közvetítette a dohányzás hatásának 14,3%-át, míg a C7 a társadalmi depriváció és a demencia közötti kapcsolat 9,8%-át.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a gyulladásos útvonalak összekötő kapocsként működhetnek a környezeti és genetikai hatások, valamint a demencia között.

Kausális összefüggések: mit mutat a Mendeli randomizáció?

A Mendeli randomizációs (MR) elemzések két gyulladásos fehérje, a TNFSF13 és az IL17D esetében védő, potenciálisan kauzális szerepet jeleztek az Alzheimer-kór és az általános demencia ellen. Noha ezek a kapcsolatok csak nominálisan voltak szignifikánsak, a kutatók kiemelik: a genetikai szinten egész életen át fennálló magasabb szintjük neuroprotektív hatást fejthet ki.

A struktúraváltozások már a tünetek előtt elkezdődnek

A tanulmány külön figyelmet fordított az agyi képalkotó adatok elemzésére. A fehérjék – különösen a CXCL17, TNFRSF11B, CDON – kapcsolatban álltak olyan szürkeállomány- és subkortikális struktúrák térfogatcsökkenésével, mint a hippocampus, a thalamus vagy a kisagy.

Továbbá két fehérje (MEPE és sFRP4) a Brain Age delta csökkenésével mutatott kapcsolatot, ami azt sugallja, hogy ezek a fehérjék lassíthatják az agy öregedési folyamatát – különösen érdekes a sFRP4 esetében, amely egy neuroprotektív Wnt útvonal szabályozója.

Miért fontos ez klinikai szempontból?

A véralapú fehérjejelzők használata új lehetőséget kínál a demencia korai felismerésére és a kockázatbecslés finomítására, még azoknál is, akiknél klinikai tünetek nem jelentkeztek. A ProSig nemcsak diagnosztikai célokat szolgálhat, hanem segítségével a magasabb kockázatú egyének is jobban célzott prevenciós programokba vonhatók be.

Emellett a kutatás eredményei arra utalnak, hogy a társadalmi és életmódbeli tényezők hatása biológiai úton is közvetítve van, és ebben a gyulladásos fehérjék központi szerepet játszanak.

Korlátok és jövőbeli irányok

A kutatás ugyan nagy elemszámú és sokrétű adatot használt, de fontos korlátokat is el kell ismerni:

• A demencia altípusainak (pl. vaszkuláris demencia) pontos megkülönböztetése kihívást jelent.

• A vérminták és MRI-adatok csak egyetlen időpontban álltak rendelkezésre.

• A résztvevők többsége fehér európai származású volt, ami korlátozza az eredmények általánosíthatóságát.

• A plazmafehérjék nem feltétlenül tükrözik az agyban zajló specifikus folyamatokat.

A szerzők hangsúlyozzák, hogy a következő lépésekben szükség lesz:

• hosszabb távú longitudinális követésre,

• különböző etnikai csoportokat bevonó validációs vizsgálatokra,

• valamint olyan klinikai vizsgálatokra, amelyek célzottan tesztelik a fehérjealapú biomarkerek terápiás potenciálját.

Összegzés

Ez az átfogó kutatás új perspektívát nyújt a demencia kialakulásának megértéséhez, rámutatva a gyulladásos fehérjék hármas szerepére:

1. Korai biomarkerek, amelyek évekkel a tünetek előtt jelezhetik a betegséget,

2. Közvetítők, amelyek kapcsolatot teremtenek a kockázati tényezők és az agyi elváltozások között,

3. Potenciális célpontok a jövőbeni megelőző vagy terápiás beavatkozások számára.

A TNFRSF11B különösen figyelemre méltó célpont lehet, amely a vaszkuláris és gyulladásos utak metszéspontjában áll.